CENTRO UNIVERSITÁRIO UNIVATES 

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU 

MESTRADO EM BIOTECNOLOGIA 

 

 

 

EFEITOS DE VARIANTES GENÉTICAS DO SISTEMA 

DOPAMINÉRGICO EM PARÂMENTROS ANTROPOMÉTRICOS E 

BIOQUÍMICOS DE INDIVÍDUOS ADULTOS 

 

 

 

 

 

 

Stephanie Cristine Hepp Rehfeldt 

 

 

 

 

 

Lajeado, dezembro de 2016



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Stephanie Cristine Hepp Rehfeldt 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFEITOS DE VARIANTES GENÉTICAS DO SISTEMA 

DOPAMINÉRGICO EM PARÂMENTROS ANTROPOMÉTRICOS E 

BIOQUÍMICOS DE INDIVÍDUOS ADULTOS 

 

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

graduação Stricto Sensu em Biotecnologia, do 

Centro Universitário Univates, como parte da 

exigência para a obtenção do título de Mestre 

em Biotecnologia, na linha de pesquisa 

Aspectos Moleculares em Processos 

Fisiopatológicos. 

Orientadora: Profª. Drª. Verônica Contini 

Co-orientadora: Profª. Drª. Julia Pasqualini 

Genro 

 

 

 

Lajeado, dezembro de 2016 



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DEDICATORIA 

 

 

Aos meus pais, Paul e Márcia, que sempre me apoiaram nos estudos; aos meus 

amigos e colegas pelas alegrias e tristezas compartilhadas; e àqueles que disseram 

que eu não era capaz: “Segura essa!” 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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AGRADECIMENTOS 

 

 

Primeiramente ao meu maior exemplo, minha mãe, a super Prof. Dra. Márcia 

Rehfeldt, a Marcinha, que certamente foi minha maior incentivadora, desde sempre. 

Obrigada por me apresentar o mundo científico, aplicar teorias e fazer “experiências” 

comigo e estimular minha capacidade cognitiva. Obrigada por me esclarecer, com 

riqueza de detalhes, o que era “fotossíntese” e “clorofila” aos meus quatro anos, por 

criar aranhas e cobras dentro de casa, por me deixar fazer bagunça... Obrigada pelos 

conselhos, compreensão e troca de experiências!  

Ao meu pai Paul Rehfeldt, que também me mostrou logo cedo, o mundo da 

biologia, química e física. Assim que aprendi a ler, já percebeu meus interesses sobre 

dinossauros, teorias da evolução, sistema solar e gravitação universal e sempre que 

podia, lia comigo livros acerca dos temas. Sempre muito paciente, soube ouvir tudo o 

que tinha a dizer sobre o que aprendia nas aulas. Apesar de “falar grego”, sempre me 

ouvia falar sobre “nomes esquisitos” e “doenças estranhas”. Obrigada por me ouvir e 

me incentivar! 

À minha orientadora Profª Drª Verônica Contini que me deu uma oportunidade 

e me adotou quando eu mais precisei, acreditou em mim e nas minhas capacidades. 

Agradeço também por tudo que me ensinou, pela paciência que demonstrou e por 

nunca ter desistido de mim. 

À minha co-orientadora Profª Drª Júlia Genro por todas as suas contribuições 

para que meu trabalho enriquecesse. 

Aos demais professores, por serem os melhores condutores possíveis para que 

eu pudesse aprender e vivenciar uma grande paixão.  

À todo o grupinho da nutrigenética, por deixarem meus dias mais felizes e 

transformarem o ambiente de trabalho em um ambiente leve e pra cima! Mas um 

agradecimento super especial pra minha nooooovis (Kemby) e para a minha colega 

de profissão e de mestrado Mile: obrigada por toda a ajuda (tanto no laboratório quanto 

na vida), vocês foram verdadeiros presentes! Antes de colegas, considero vocês 

grandes amigas! Um dia eu juro que eu pago os “10 pila” agradecendo, hahaha (<3). 

Por último, à todos os voluntários participantes do projeto e demais pessoas 

envolvidas. 

 

 



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I'm definitely in my zone 

 

Ni**as in Paris - Jay-Z & Kanye West 

 



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RESUMO 

 

Dentre os sistemas neurais responsáveis pela ingestão dos alimentos, destaca-se a 

via dopaminérgica mesolímbica que, por ação da dopamina (DA), impulsiona 

comportamentos gratificantes como a alimentação. Sendo assim, a obesidade pode 

estar intimamente relacionada à capacidade individual de liberação de DA, em 

resposta à ingestão de um alimento palatável de alta energia. Uma vez que os 

receptores de dopamina D2 e D4 integram o sistema de recompensa dopaminérgico 

e modulam respostas DA-dependentes, variantes nos genes DRD2, ANKK1 e DRD4 

representam candidatos para estudos genéticos e podem implicar diretamente na 

predisposição dos indivíduos a ganharem de peso no futuro. Nesse sentido, esse 

trabalho teve por objetivo avaliar a associação dos polimorfismos rs2283265 do gene 

DRD2, rs1800497 do gene ANKK1, e o VNTR de 48pb no exon III do gene DRD4 com 

parâmetros antropométricos e bioquímicos em uma amostra de indivíduos adultos. 

Após assinar o TCLE, os participantes realizaram anamnese clínica e nutricional, 

avaliação antropométrica e coleta de sangue. Após a extração de DNA, os 

polimorfismos rs2283265 e rs1800497 foram genotipados pelo sistema de 

discriminação alélica TaqMan, em equipamento de PCR em Tempo Real 

(StepOnePlus®, Applied Biosystems), de acordo com os protocolos do fabricante. Já 

o VNTR de 48pb no exon III do gene DRD4 foi genotipado por PCR convencional 

conforme protocolo descrito anteriormente por Lichter et al. (1993). Dentre os 601 

participantes incluídos no presente estudo, a média de idade observada foi de 25,4 

anos, sendo 74,2% da amostra pertencente ao sexo feminino. Evidenciou-se uma 

associação significativa entre índices de gordura corporal e o alelo de risco 7R, do 

polimorfismo localizado no gene DRD4, bem como entre consumo diário de 

carboidratos e os alelos de risco dos polimorfismos rs2283265 e rs1800497, 

localizados nos genes DRD2 e ANKK1, respectivamente, corroborando com a 

literatura existente. Além disso, os resultados encontrados indicam uma possível 

associação entre os níveis elevados de HDL e polimorfismos e haplótipos de risco no 

sistema dopaminérgico. Uma vez que não há uma hipótese biológica clara que 

justifique tais achados, são necessários mais estudos para comprovar o efeito desses 

polimorfismos.  

 

 

Palavras-Chave: Obesidade, Receptores de Dopamina, Nutrigenética, Polimorfismos 

Genéticos. 



7 
 

 
 

  

LISTA DE ILUSTRAÇÕES 

 

 

LISTA DE FIGURAS 

 

Figura 1. Representação esquemática das interações de entre os sistemas 

homeostático e hedônico na ingestão alimentar em indivíduos eutróficos e obesos 28 

Figura 2. Representação esquemática da via dopaminérgica do SNC .................... 29 

Figura 3. Localização do gene DRD2 no cromossomo 11........................................ 33 

Figura 4. Localização do polimorfismo rs1800497 ................................................... 37 

Figura 5. Localização do gene DRD4 no cromossomo 11........................................ 40 

 

 

LISTA DE TABELAS 

 

Tabela 1. Classificação internacional de baixo peso, sobrepeso ou obesidade de 

acordo com o IMC ..................................................................................................... 21 

Tabela 2. Estudos de associação entre o polimorfismo rs2283265 e transtornos 

psiquiátricos .............................................................................................................. 35 

Tabela 3. Estudos com o polimorfismo rs1800497 e fenótipos de obesidade .......... 38 

Tabela 4. Estudos realizados com o polimorfismo do éxon 3 do gene DRD4 e 

obesidade .................................................................................................................. 41 

Tabela 5. Características clínicas dos participantes ................................................. 49 



8 
 

 
 

Tabela 6. Frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos estudados ............ 50 

Tabela 7. Análise de regressão linear individual de SNPs em parâmetros 

antropométricos ......................................................................................................... 52 

Tabela 8. Análise de regressão linear de SNPs em parâmetros bioquímicos........... 54 

Tabela 9. Análise de regressão linear de SNPs e consumo de macronutrientes ...... 56 

Tabela 10. Efeitos haplotípicos dos SNPs nos genes DRD2 e ANKK1 .................... 57 

 

 

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 

 

%GC – Percentual de gordura corporal 

5-HT - 5-hidroxitriptamina ou serotonina (do inglês, 5-hydroxytryptamine ou serotonin) 

5-HTR2C - 5-Hydroxytryptamine Receptor 2C 

ACDC – Gene Adiponectin, C1Q and Collagen Domain Containing 

Ach – Acetilcolina (do inglês, Acetilcholine) 

ADRA2A - Gene Adrenergic Receptor Alpha-2A 

ADRA2B - Gene Adrenergic Receptor Alpha-2B 

ADRB1 - Gene Adrenergic Receptor Beta-1 

ADRB2 - Gene Adrenergic Receptor Beta-2 

ADRB3 - Gene Adrenergic Receptor Beta-3 

AgRP – Peptídeo relacionado ao Agouti (do inglês, Agouti Related Peptide) 

AMPc – Adenosina Monofosfatada Cíclica (do inglês, ciclic Adenosine 

Monophosphate) 

ANKK1 – Gene Ankyrin Repeat and Kinase Domain Containing 1 

ARC – Núcleo Arqueado 

AVC – Acidente Vascular Cerebral 



9 
 

 
 

CART – Transcrito relacionado a cocaína e anfetamina (do inglês, Cocaine and 

Amphetamine-related Transcript) 

CC – Circunferência da Cintura 

CCK – Colecistocinina (do inglês, Cholecystokinin) 

CNS – Conselho Nacional de Saúde 

DA - Dopamina 

DAG – Diacilglicerol 

DCV – Doença Cardiovascular 

DM2 – Diabetes mellitus tipo 2 

DNA – Ácido desoxirribonucleico (do inglês, Desoxyrribonucleic acid) 

DRD2 – Receptor de dopamina D2 (do inglês, Dopamine Receptor D2) 

DRD4 – Receptor de dopamina D4 (do inglês, Dopamine Receptor D4) 

EDTA - Ácido etilenodiamino tetra-acético (do inglês, Ethylenediamine Tetraacetic 

Acid) 

EPI – Equipamento de proteção individual 

FTO – Gene Fat Mass and Obesity 

GLP-1 – Peptídeo semelhante ao glucagon 1 (do inglês, Glucacon-like Peptide 1) 

GWAS – Estudo de associação genômica (do inglês Genome-wide Association Study) 

GABA – Ácido γ-aminobutírico (do inglês, γ-aminobutiric Acid) 

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica 

HDL – Lipoproteína de alta densidade (do inglês, High Density Lipoprotein) 

IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística 

IMC – Índice de massa corporal 

IP - Fosfatos de Inositol (do inglês, Inositol Phosphates) 

ISRS – Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina 

LEP – Gene Leptina (do inglês, Leptin) 

LEPR – Gene Receptor de Leptina (do inglês, Leptin Receptor) 

LDL – Lipoproteína de baixa densidade (do inglês, Low Density Lipoprotein) 



10 
 

 
 

MC4R – Gene Melanocortin 4 Receptor 

mRNA – RNA mensageiro 

NAc – Nucleum Accumbens 

NPY – Neuropeptídeo Y (do inglês, Neuropeptide Y) 

NR3C1 - Gene Nuclear Receptor Subfamily 3, Group C, Member 1 

PAHO – Organização Pan-americana da Saúde (do inglês, Pan-american Health 

Organization) 

PC1 - Gene Prohormone Convertase 1 

PCR – Reação em cadeia da polimerase (do inglês, Polymerase Chain Reaction) 

PIP2 – Phosphatidylinositol-bisphosphate 

PKA – Proteína cinase A (do inglês, Protein Kinase A) 

POMC - Gene Proopiomelanocortin 

PPARG - Gene Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma 

PYY – Peptídeo YY (do inglês, Peptide YY) 

RCQ – Relação cintura-quadril 

RI – Resistência à Insulina 

rpm – Rotações por minuto 

SM – Síndrome Metabólica 

SN – Substância Negra 

SNC – Sistema Nervoso Central 

SNP – Polimorfismos de Nucleotídeo Único (do inglês, Single Nucleotide 

Polymorphism) 

TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 

TGI – Trato Gastrointestinal 

VNTR – Número Variável de Repetições em Tandem (do inglês, Variable Number 

Tandem Repeat) 

VTA – Área Tegmental Ventral 

UCP1 - Gene Uncoupling Protein 1 



11 
 

 
 

UCP2 - Gene Uncoupling Protein 2 

UCP3 - Gene Uncoupling Protein 3 

WHO – Organização Mundial da Saúde (do inglês, World Health Organization) 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



12 
 

 
 

 

 

 

 

SUMÁRIO 

 

 

 

1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 14 

1.1 Tema ................................................................................................................ 16 

1.2 Problema ......................................................................................................... 17 

1.3 Objetivos ......................................................................................................... 17 

1.3.1 Objetivo Geral .......................................................................................... 17 

1.3.2 Objetivos Específicos .............................................................................. 17 

1.4 Justificativa .................................................................................................... 18 

2 REFERENCIAL TEÓRICO ..................................................................................... 20 

2.1 Obesidade e sobrepeso ................................................................................. 20 

2.2 Controle da ingestão de alimentos pelo SNC .............................................. 25 

2.2.1 Via dopaminérgica ...................................................................................... 29 

2.3.4 Gene DRD2 ............................................................................................... 32 

2.3.4 Gene ANKK1............................................................................................. 36 

2.3.5 Gene DRD4 ............................................................................................... 39 

3 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS ............................................................... 43 

3.1 Delineamento do estudo................................................................................ 43 

3.1.1 Critérios de Inclusão ............................................................................... 43 

3.1.2 Critérios de Exclusão .............................................................................. 43 

3.2 Coleta de dados ............................................................................................. 44 



13 
 

 
 

3.2.1 Anamnese ................................................................................................. 44 

3.2.2 Antropometria .......................................................................................... 44 

3.2.3 Recordatório de 24 horas (R24h) ............................................................ 45 

3.2.4 Coleta de sangue periférico .................................................................... 46 

3.3 Análise de dados ............................................................................................ 46 

3.3.1 Análises bioquímicas .............................................................................. 46 

3.4.2 Extração de DNA ...................................................................................... 46 

3.3.3 Genotipagem dos polimorfismos ........................................................... 47 

3.3.4 Análise estatística .................................................................................... 47 

3.4 Questões éticas .......................................................................................... 48 

4 RESULTADOS ....................................................................................................... 49 

5 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 58 

6 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 62 

6 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 63 

7 ANEXOS ................................................................................................................ 86 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



14 
 

 
 

 

 

 

1 INTRODUÇÃO 

 

 

 

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (WHO, 2015) e a 

Organização Pan-americana da Saúde (PAHO, 2015), a obesidade pode ser 

caracterizada como uma doença crônica e, como tal, é considerada um problema de 

saúde pública global, apesar da escassez de alimentos em diversas partes do mundo. 

Em adição, a maioria dos indivíduos obesos possui múltiplas comorbidades que 

agravam ainda mais seu estado de saúde. Algumas delas incluem o diabetes mellitus 

tipo 2 (DM2), a hipertensão arterial sistêmica (HAS), a resistência à insulina (RI) e a 

síndrome metabólica (SM), além de possuírem um risco elevado para o 

desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), acidente vascular cerebral 

(AVC) e doenças psicológicas e psiquiátricas, que, geralmente, ocorrem devido à 

humilhação e discriminação associadas à obesidade (MOUSTAFA e FROGUEL, 

2013; HOARE et al., 2015; KRZYSZTOSZEK et al., 2015). 

Do ponto de vista etiológico, a obesidade é caracterizada como uma doença 

complexa multifatorial e, clinicamente, é definida pela presença de um índice de 

massa corporal (IMC) acima de 30 kg/cm² e sobrepeso acima de 25 kg/cm², ambos 

associados a um acúmulo excessivo e generalizado de gordura. Esta condição parece 

ser impulsionada por um aumento exagerado do consumo de alimentos, geralmente 

hipercalóricos, combinados a uma redução da atividade física, o que acarreta em um 

desequilíbrio energético. Em consequência, há um acúmulo exagerado de lipídeos no 

interior dos adipócitos, o que leva ao aumento do tecido adiposo (MOUSTAFA e 

FROGUEL, 2013; MARTINEZ et al., 2014; PAHO, 2015; WHO, 2015).  

Devido a sua etiologia complexa, tem sido observada uma variabilidade 

significativa na susceptibilidade à obesidade entre os indivíduos expostos aos 

mesmos fatores de risco ambientais. Esta observação sugere que as diferenças 



15 
 

 
 

genéticas possuem um papel significativo na variação individual observada no peso 

corporal e na susceptibilidade à obesidade. As primeiras estratégias para investigar o 

papel da genética na obesidade consistiram em estudos genéticos clássicos, com 

famílias, gêmeos e adotados. Os estudos com gêmeos estimam que a herdabilidade 

deste fenótipo varie entre 40% e 70% (STUNKARD et al., 1990; BELL et al., 2005; 

ICHIHARA e YAMADA, 2008; HASSELBACH et al., 2010; D’ANGELO e KOIFFMANN, 

2012; MOUSTAFA e FROGUEL, 2013). Posteriormente, diversas abordagens foram 

utilizadas objetivando a identificação dos genes envolvidos, dentre elas, estudos de 

genes candidatos, estudos de ligação e, mais recentemente, os estudos de varredura 

genômica (GWAS, do inglês genome wide assocation studies) (ALONSO et al., 2015; 

DANI; POGGI, 2014; ELBEIN, 1997; HINNEY; VOGEL; HEBEBRAND, 2010; HUANG; 

HU, 2015; LEVIAN; RUIZ; YANG, 2014; LOOS, 2009; MIN; CHIU; WANG, 2013; 

PINTO; COMINETTI; DA CRUZ, 2016; POMP; NEHRENBERG; ESTRADA-SMITH, 

2008; RAMACHANDRAPPA; FAROOQI, 2011; RISSELADA, [s.d.]; XIA; GRANT, 

2013).   

Os diversos GWAS já realizados, e as meta-análises de estudos de associação, 

descrevem diferentes loci, ao longo de todo o genoma humano, envolvidos com a 

obesidade. Dentro eles, destacam-se genes como o ACDC (Adiponectin, C1Q and 

Collagen Domain Containing), os receptores adrenérgicos ADRA2A (Adrenergic 

Receptor Alpha-2A), ADRA2B (Adrenergic Receptor Alpha-2B), ADRB1 (Adrenergic 

Receptor Beta-1), ADRB2 (Adrenergic Receptor Beta-2) e ADRB3 (Adrenergic 

Receptor Beta-3), o gene da leptina e seu receptor, LEP (Leptin) e LEPR (Leptin 

Receptor), o NR3C1 (Nuclear Receptor Subfamily 3, group C, member 1), o PPARG 

(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma) e genes de proteínas 

descacopladoras, UCP1 (Uncoupling Protein 1), UCP2 (Uncoupling Protein 2) e UCP3 

(Uncoupling Protein 3), entre outros (BELL et al., 2005; LOCKE et al., 2015). 

Um conjunto de genes relacionados com a função sináptica e a sinalização do 

glutamato, em particular, mas também relacionados com a noradrenalina, dopamina 

e serotonina, também têm sido associados à etiologia da obesidade. Alterações 

genéticas em genes envolvidos em tais vias de sinalização podem desencadear 

fenótipos comportamentais característicos e evidenciar que determinados processos 

biológicos do sistema nervoso central (SNC) possuem participação ativa na regulação 



16 
 

 
 

da massa corporal (LOCKE et al., 2015) e na homeostase energética (RAO et al., 

2014).  

Dentre os sistemas neurais responsáveis pela ingestão dos alimentos, destaca-

se a via dopaminérgica mesolímbica que, por ação da dopamina (DA), impulsiona 

comportamentos gratificantes, como a alimentação (O’RAHILLY, 2009; RAO et al., 

2014). Uma vez que a DA modula o comportamento emocional e motivacional, 

anormalidades em suas vias de sinalização podem desencadear comportamentos 

patológicos, como a ingestão exagerada de alimentos ou vício em certas substâncias 

(ARIAS-CARRIÓN et al., 2010; BAIK, 2013).   

Contudo, o mecanismo responsável pela modulação da DA que leva a tais 

comportamentos permanece não elucidado. Uma das hipóteses mais aceitas é que a 

DA promove a motivação para a obtenção de recompensa, uma vez que a ingestão 

de alimentos de elevada palatabilidade está associada a uma maior liberação de DA 

no núcleo estriado. Em indivíduos obesos, há uma menor capacidade de sinalização 

da DA, bem como uma maior ativação dopaminérgica em resposta a imagens de 

alimentos, comparativamente aos controles. Isso sugere que obesos possuem uma 

dificuldade na obtenção da recompensa através da ingestão e uma maior 

sensibilidade aos estímulos de alimentos (RIBEIRO e SANTOS, 2013).  

Sendo assim, a obesidade pode estar intimamente relacionada à capacidade 

individual de liberação e transporte de DA, em resposta à ingestão de um alimento 

palatável de alta energia. Em casos nos quais há um comprometimento da função do 

SNC, geralmente, observa-se um aumento significativo do apetite e uma diminuição 

considerável da saciedade, além de uma maior procura por carboidratos ou alimentos 

ricos em açúcar e/ou gordura (LEIBOWITZ, 1990; NARAYANASWAMI et al., 2005; 

GEIGER et al., 2009; FEIJÓ et al., 2011; MEULE e GEARHARDT, 2014).  

 

1.1 Tema 

Avaliação do efeito de polimorfismos em genes do sistema dopaminérgico em 

parâmetros bioquímicos e antropométricos relacionados à obesidade. 

 



17 
 

 
 

1.2 Problema 

 Polimorfismos nos genes DRD2 (dopamine receptor D2), ANKK1 (Ankyrin 

Repeat and Kinase Domain Containing 1) e DRD4 (dopamine receptor D4) influenciam 

os perfis bioquímico e antropométrico na amostra estudada? 

 

1.3 Objetivos 

 A seguir, o objetivo geral e os específicos: 

1.3.1 Objetivo Geral 

Avaliar a associação de polimorfismos nos genes DRD2, ANKK1 e DRD4 com 

parâmetros antropométricos e bioquímicos em uma amostra de 601 indivíduos 

adultos. 

 

1.3.2 Objetivos Específicos 

  - Determinar as frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos 

rs2283295, no gene DRD2, rs1800497, no gene ANKK1 e 48pb-VNTR, no gene DRD4 

na amostra investigada; 

- Verificar se há associação entre os polimorfismos selecionados e os 

parâmetros antropométricos índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura 

(CC), relação cintura-quadril (RCQ) e percentual de gordura corporal (%GC) na 

amostra estudada; 

- Verificar se há associação entre os polimorfismos selecionados e os 

parâmetros bioquímicos glicemia, colesterol total, colesterol HDL (lipoproteína de alta 

densidade), colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos na 

amostra estudada; 

- Analisar se há interação entre o consumo alimentar de macronutrientes e os 

polimorfismos selecionados; 

 - Testar o efeito de possíveis interações gene-gene nos desfechos bioquímicos 

e de consumo de macronutrientes. 

 



18 
 

 
 

1.4 Justificativa 

 

A prevalência da obesidade dobrou desde 1980, e continua aumentando em 

países desenvolvidos e em desenvolvimento. No ano de 2014, a WHO estimou que 

mais de 1,9 bilhão de pessoas, acima dos 18 anos de idade, estivessem acima do 

peso e, dentre elas, 600 milhões eram, de fato, obesas. Ou seja, isto significa que 

13% da população mundial é obesa.  

No Brasil, mais especificamente, um levantamento realizado pelo Instituto 

Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), entre os anos de 2008 e 2009, concluiu 

que 50,1% da população encontra-se na faixa do sobrepeso e, destes, 12,5% foram 

classificados como obesos. Ainda, a região Sul lidera esta lista dentre as regiões 

brasileiras, tanto para pessoas com sobrepeso, quanto obesidade. Segundo dados do 

levantamento, 56,8% da população gaúcha possui um IMC maior ou igual a 25 kg/cm² 

e 15,9% maior ou igual a 30 kg/cm². 

 Embora a nutrição seja um fator chave na patogênese e progressão da 

obesidade, sabe-se também que a presença de alelos de risco, em genes de 

susceptibilidade, pode agir como um facilitador para o desenvolvimento da doença. 

Nesse sentido, visto que a DA tem sido associada com o sistema de recompensa 

alimentar e pode contribuir, em parte, na inibição de apetite e em comportamentos 

obsessivos e ansiosos, é plausível que polimorfismos genéticos nos sistemas de 

neurotransmissão dopaminérgica estejam atuando na susceptibilidade ao 

desenvolvimento da obesidade. De fato, estudos como os de Fuemmeler et al., (2008), 

Argus-Collins e Fuemmeler, (2011), Michaelides et al. (2012), Hesse et al. (2014) e 

Stice et al.  (2015) descrevem que associações entre polimorfismos em genes 

envolvidos na via dopaminérgica, podem, inclusive, predizer um aumento de peso e, 

consequentemente de IMC, no futuro. Além disso, alterações polimórficas em genes 

da via dopaminérgica já foram associadas com obesidade, adiposidade abdominal e 

IMC elevado, além do aumento da ingestão de alimentos energéticos (CARR et al., 

2013; CHEN et al., 2013; LI et al., 2005; MIRANDA et al., 2015).  

Entretanto, ao final de tais estudos, os autores mencionam a grande 

necessidade de mais estudos acerca do tema para conferir maior fidedignidade aos 

resultados. De fato, apesar da vasta quantidade de estudos que associam 

polimorfismos em genes de ambas as vias a maior susceptibilidade de doenças, como 



19 
 

 
 

a obesidade, alguns resultados são ainda conflitantes (GIESSEN et al., 2013). Ainda, 

apesar dos avanços nos estudos de GWAS na identificação de genes e variações 

genéticas ligadas a doenças ou características complexas, a maioria dos loci 

genéticos descobertos até a data representam apenas uma pequena fração da 

variação fenotípica total, sendo que a maior parte do componente hereditário de risco 

permanece não elucidado. Esse fenômeno, conhecido como “herdabilidade perdida”, 

pode ocorrer devido a interações gene-ambiente que, quando presentes, podem 

afetar na capacidade de descobrir um loci de risco. Isso ocorre uma vez que os GWAS 

se concentraram na detecção e caracterização de efeitos principais e ainda não 

exploram totalmente o papel que os fatores ambientais, e as interações gene-gene, 

desempenham no fenótipo resultante (MURCRAY et al., 2009; CORNELIS et al., 

2010; LLEWELLYN et al., 2013; DICK et al., 2015). 

Nesse sentido, é importante analisar a relevância de genes da via 

dopaminérgica em diferentes amostras e diferentes fenótipos e, assim, futuramente, 

auxiliar as ações práticas e clínicas do controle dessa doença que acomete grande 

parte da população. Sabendo da importância dos fatores ambientais, como o estilo de 

vida e alimentação, no desenvolvimento dos fenótipos relacionados com a obesidade, 

é fundamental analisar os possíveis efeitos das interações gene-ambiente. Por meio 

de análise da interação entre o consumo alimentar e a presença de determinados 

polimorfismos genéticos é possível investigar o papel da nutrição em condições de 

saúde humana e, também, em condições patológicas, permitindo, futuramente, o 

desenvolvimento de intervenções e prescrições dietéticas mais específicas e 

individualizadas (MUTCH et al., 2005; FARHUD et al., 2010; SCHUCH et al., 2010; 

FENECH et al., 2011; PHILLIPS, 2013).  

 

 

 

 

 

 



20 
 

 
 

 

 

 

2 REFERENCIAL TEÓRICO 

 

2.1 Obesidade e sobrepeso 

 

Fatores como a hipertensão arterial sistêmica (HAS), tabagismo, ou exposição 

à fumaça de modo passivo, IMC elevado, inatividade física, consumo de álcool e 

dietas pobres em frutas e legumes, e ricas em sódio e gorduras saturadas, podem 

favorecer o desenvolvimento de doenças crônicas e a morte prematura ou 

incapacidade física. Em adição, doenças crônicas não-transmissíeis, tais como as 

doenças cardiovasculares (DCV), diabetes mellitus (DM), câncer e doenças 

respiratórias, além de possuírem um impacto negativo direto na saúde física e mental 

dos indivíduos, apresentam um impacto na economia do país, sendo alvos 

importantes na política pública de saúde, uma vez que representam quase dois terços 

das mortes em todo o mundo (RIPPE et al., 1998; THOW et al., 2010; FREGAL et al., 

2011; BAUER et al., 2014; KENNEDY et al., 2014; PAHO, 2015; WHO, 2015). 

 Dentre o grupo de doenças crônicas inclui-se ainda a obesidade que, em muitos 

indivíduos, é caracterizada pela progressão lenta ao longo da vida adulta, enquanto 

que, em outros, é caracterizada por períodos de estabilidade de peso ou perda de 

peso a curto prazo, seguido de recaída. Além disso, a obesidade está fortemente 

associada a outras doenças crônicas, como DCV, DM, dislipidemias, entre outras, 

sendo que cada uma destas comorbidades segue um padrão no qual o risco aumenta 

à medida que o grau de obesidade piora (RIPPE et al., 1998; MUST et al., 1999; 

THOW et al., 2010; FREGAL et al., 2011; BAUER et al., 2014; KEARNS et al., 2014). 

Em 1997, a WHO estabeleceu uma classificação do IMC que, até hoje, 

permaneceu inalterada. A partir do cálculo do produto do peso, em quilogramas, 

dividido pela altura, em centímetros ao quadrado, obtém-se o valor de IMC. De acordo 

com o resultado obtido, classifica-se um indivíduo em uma das categorias decritas na 



21 
 

 
 

Tabela 1, a seguir (WHO, 2015). Isso significa que, do ponto de vista clínico e 

epidemiológico, um indivíduo é classificado como obeso quando possui um valor igual 

ou acima de 30kg/cm². Já quando o indivíduo possui um IMC igual ou acima de 

25kg/cm² é classificado como pré-obeso. 

Tabela 1. Classificação internacional de baixo peso, sobrepeso ou obesidade de 

acordo com o IMC 

Classificação Pontos de corte 
(Kg/cm²) 

Baixo peso <18.50 

Magreza severa <16.00 

Magreza moderada 16.00 - 16.99 

Magreza leve 17.00 - 18.49 

Normal 18.50 - 24.99 

Sobrepeso ≥25.00 

Pré-obesidade 25.00 - 29.99 

Obesidade ≥30.00 

Obeso classe I 30.00 - 34.99 

Obeso classe II 35.00 - 39.99 

Obeso classe III ≥40.00 

Fonte: Adaptado de WHO (1997). 

 

A etiologia clássica da obesidade consiste em um desequilíbrio energético 

crônico entre a ingestão dietética e padrões de atividade física. Ou seja, é resultado 

de um desequilíbrio entre consumo e gasto energético e, em resposta, o organismo 

inicia um processo de depósito de lipídeos nos adipócitos que, ao final, encontram-se 

hipertrofiados. Entretanto, uma vez que a quantidade de energia se encontra superior 

à capacidade de armazenamento das células adiposas, tais células iniciam um 

processo de hiperplasia, no qual há um aumento do número de células. O processo 

hiperplásico geralmente ocorre apenas na fase embrionária, contudo, fatores 

genéticos e a dieta contribuem diretamente para a hiperplasia celular na fase extra-

uterina e, consequentemente, aumento do tecido adiposo, levando ao fenótipo 

característico do indivíduo obeso (DROLET et al., 2008; FERRANTI e 



22 
 

 
 

MOZAFFARIAN, 2008; JO et al., 2009; SUN et al., 2011; LUTZ e WOODS, 2012; 

FOLLING et al., 2014; ANANTHAPAVAN et al., 2014).  

Conforme supracitado, embora o desbalanço energético seja a causa mais 

comum da obesidade, sua etiologia é extremamente complexa e inclui diversos fatores 

fisiológicos, ambientais, psicológicos, sociais, econômicos, entre outros, que 

interagem promovendo vários graus de sobrepeso ou obesidade (GUYENET e 

SCHWARTZ, 2012; WRIGHT e ARONNE, 2012; WHO, 2015). Dentre esses fatores, 

variantes genéticas de susceptibilidade vêm sendo amplamente investigadas, e 

associadas à etiologia da obesidade, por meio de diversas abordagens de estudos.  

 As primeiras investigações foram realizadas com enfoque de estudos em 

gêmeos e familiares, bem como estudos em indivíduos ou comunidades expostas aos 

mesmos fatores de risco ambientais. A partir deles, inferiu-se que a herdabilidade da 

obesidade varia entre 40% e 70%. Estes achados sugerem que as diferenças 

genéticas possuem um papel significativo na variação individual observada no peso 

corporal e, consequentemente, da susceptibilidade à obesidade (STUNKARD et al., 

1990; HIRSCHHORN et al., 2002; BELL et al., 2005; HASSELBACH et al., 2010; 

D’ANGELO e KOIFFMANN, 2012; MOUSTAFA e FROGUEL, 2013; LOCKE et al., 

2015; SHABANA e HASNAIN, 2015). Posteriormente, diversas abordagens foram 

utilizadas objetivando a identificação dos genes envolvidos, dentre elas estudos de 

genes candidatos, estudos de ligação e, finalmente, os estudos de varredura 

genômica (GWAS, do inglês genome wide association studies) (HIRSCHHORN et al., 

2002; FALL e INGELSSON, 2014; ANDERSEN e SANDHOLT, 2015; LOCKE et al., 

2015; HÄGG et al., 2015; SANDHOLT et al., 2015; SHABANA e HASNAIN, 2015). 

Estudos de genes candidatos, como o próprio nome indica, são conduzidos 

com base em informações já disponíveis sobre a biologia e fisiopatologia da 

obesidade para criar hipóteses e, assim, identificar os possíveis genes envolvidos. 

Tais genes candidatos são geralmente identificados a partir de estudos com modelos 

animais knockout. Depois que um gene, um polimorfismo ou mutação no gene em si 

ou próximo a ele é identificado, são realizados estudos em humanos para verificar sua 

associação com a obesidade. Contudo, uma vez que essas variantes ou mutações 

tendem a ser raras, tais estudos necessitam ser realizados em grande escala, a fim 

de ser possível detectar uma possível associação (HIRSCHHORN et al., 2002; FALL 



23 
 

 
 

e INGELSSONN, 2014; ANDERSEN e SANDHOLT, 2015; LLEWELLYN e WARDLE, 

2015; LOCKE et al., 2015; HÄGG et al., 2015; SANDHOLT et al., 2015; SHABANA e 

HASNAIN, 2015). Tal estratégia levou à identificação de diversos genes, como, por 

exemplo, o gene da leptina (LEP) em 1994, cuja função é fundamental na regulação 

da ingestão de energia e de gasto energético.  

Dentre os genes estudados, estão o FTO (Fat Mass and Obesiy), POMC 

(Proopiomelanocortin), PPARG, MC4R (Melanocortin 4 receptor), PC1 (Prohormone 

convertase 1), ADRA e suas subdivisões, e ADRB, e suas subdivisões. Tal descoberta 

foi considerada um marco no campo da genética da obesidade. Inclusive, após a 

identificação de uma série de variações nos genes MC4R, LEP e LEPR, idenfiticou-

se alterações capazes de levar a uma forma de obesidade monogênica (ANDERSEN 

e SANDHOLT, 2015; LLEWELLYN e WARDLE, 2015; LOCKE et al., 2015; 

SRIVASTAVAAB et al., 2015).  

De fato, estudos como os de Mizuta et al. (2008), com 3.653 indivíduos, 

demonstraram associações entre polimorfismos nos genes LEP (rs7799039 e 

rs2167270) e LEPR (rs1137100, rs1137101, rs8179183, rs3790439) e a preferência 

por alimentos doces e outros carboidratos e o desenvolvimento da obesidade. Luperini 

et al. (2015) corroboram os resultados de Mizuta et al. (2008), uma vez que também 

encontraram associação entre os polimorfismos rs7799039 e rs1137101, dos genes 

LEP e LEPR, e o polimorfismo rs9939609 do gene FTO, com a obesidade mórbida. 

Já o estudo de Queiroz et al. (2015), com 403 indivíduos, associou o polimorfismo 

rs28932472, no gene POMC, com maior colesterol LDL e maior risco de excesso de 

peso e o polimorfismo rs1137101, do gene LEPR, foi associado com o LDL mais 

elevado, bem como alterações nos níveis de insulina. Já Srivastava et al. (2014) 

concluíram que os polimorfismos rs17782313, no gene MC4R, e rs1042571, no gene 

POMC, estavam significativamente associados com indivíduos obesos (IMC ≥ 30 

kg/cm²), quando comparados com indivíduos não-obesos (IMC <30 kg/cm²). 

Hiao e Lin (2015) investigaram em uma população de 674 indivíduos os efeitos 

do polimorfismo rs1801282 do gene PPARG e identificaram que a presença do alelo 

de risco pode predizer o risco do desenvolvimento de sobrepeso. Phani et al. (2015) 

demonstraram que, em uma população de 1036 indivíduos de origem indiana, 

variantes nos genes PPARG (rs1801282) e FTO (rs9939609) possuíam associação 



24 
 

 
 

com o desenvolvimento de adiposidade e DM2. Lima et al. (2007) estudaram os 

polimorfismos rs1801252 e rs1801253, do gene ADRB1, rs1042711, rs1042713 e 

rs1042714, do gene ADRB2, rs4994, do gene ADRB3, e rs1800544 e rs553668, do 

gene ADRA2A, em 235 afro-americanos. Ao final, concluíram que as variantes 

genéticas presentes nos genes do ADRB1 estavam associadas à HAS em indivíduos 

obesos e que indivíduos que possuem variantes de risco no gene ADRB2 tendem a 

apresentar concentrações ligeiramente superiores de insulina e eram também mais 

resistentes à insulina. Por último, associaram também os polimorfismos à menor 

atividade lipolítica. 

Entretanto, os métodos de abordagem para desvendar a variação genética na 

obesidade foram alterando com o tempo. Atualmente utiliza-se estudos de GWAS e 

estudos de sequenciamento de última geração. Em comparação com os métodos 

anteriores, a principal vantagem da abordagem de um GWAS é a desnecessariedade 

de uma hipótese com base em conhecimentos biológicos prévios. Outra vantagem 

observada nos estudos de GWAS é que a detecção de uma associação se baseia em 

desequilíbrio de ligação entre SNPs (single nucleotide polymorphism), o que reduz o 

número de SNPs necessários para cobrir todo o genoma (FALL e INGELSSON, 2014; 

ANDERSEN e SANDHOLT, 2015; LLEWELLYN e WARDLE, 2015; LOCKE et al., 

2015; HÄGG et al., 2015; SANDHOLT et al., 2015; SHABANA e HASNAIN, 2015).  

Em relação à obesidade, estudos de GWAS já identificaram 97 SNPs 

robustamente associados ao IMC, sendo que a aplicação do GWAS, no âmbito da 

investigação acerca da obesidade, foi iniciada em 2007. Quatro meta-análises de 

GWAS (WILLER et al., 2009; SPELIOTES et al., 2010; LOCKE et al., 2015; HÄGG et 

al., 2015), juntamente com o consórcio GIANT (Genetic Investigation of 

ANthropometric Traits), identificaram, até o presente, 101 loci relacionados com a 

obesidade. O GWAS mais recente, realizada por Locke et al. (2015), com um total de 

mais de 340 mil indivíduos, identificou 56 novos loci associados ao IMC. Uma vez que 

foi constatado que estes loci representam 2,7% da variação do IMC, os autores 

sugerem que 21% da variação no IMC pode ser explicada por variação genética 

comum. Além disso, concluíram que determinados polimorfismos em genes expressos 

no hipotálamo possuem relação direta com a regulação da massa corporal. 



25 
 

 
 

Diante disso, uma vez que a ingestão de alimentos é controlada pelo 

hipotálamo, polimorfismos em genes expressos nas regiões hipotalâmicas podem 

influenciar diretamente no controle da ingestão de alimentos. Ao interferirem na função 

hipotalâmica, por exemplo, interferem indiretamente em todas as vias relacionadas e 

podem, assim, contribuir ativamente no desenvolvimento do sobrepeso e obesidade 

(SCHWARTZ et al., 2000; ANDERSEN e SANDHOLT, 2015; LLEWELLYN e 

WARDLE, 2015; LOCKE et al., 2015; HÄGG et al., 2015; SANDHOLT et al., 2015; 

SHABANA e HASNAIN, 2015; ROLLS, 2015). 

 

2.2 Controle da ingestão de alimentos pelo SNC 

 

Para a maioria dos indivíduos, a composição e a quantidade do alimento que 

ingerimos ao longo de um dia varia consideravelmente. Fatores sociais, período do 

dia, conveniência e custo são algumas variáveis “não-biológicas” que afetam 

diretamente a ingestão de energia (SCHWARTZ et al., 2000). 

Por outro lado, de maneira intrínseca, a ingestão de alimentos e o gasto 

energético são fortemente controlados pelo SNC. Uma vez que a ingestão calórica é 

essencial para a sobrevivência e reprodução dos indivíduos, é necessário possuir um 

grande número de circuitos neurais responsáveis pelo controle do comportamento 

alimentar que garantam uma homeostase energética (SCHWARTZ et al., 2000; 

BERTHOUD, 2006; MORTON et al., 2006; ZHENG et al., 2005; VOLKOW et al., 2011; 

RUI, 2013). 

Os modelos que explicam tal controle sobre a ingestão alimentar propõem dois 

mecanismos distintos, mas relacionados: a) mecanismos homeostáticos e b) 

mecanismos hedônicos. O sistema homeostático consiste em um feedback negativo, 

no qual reguladores hormonais são secretados em proporção direta com a quantidade 

de massa de tecido adiposo. Esse sistema atua em circuitos cerebrais do hipotálamo 

e do tronco cerebral, estimulando ou inibindo o apetite, de forma a manter um balanço 

energético adequado e assegurando que a quantidade consumida em uma única 

refeição não exceda o que o corpo pode suportar com segurança (MORTON et al., 

2006; ZHENG et al., 2005; NOGUEIRAS et al., 2012; WILLIAMS, 2014).  



26 
 

 
 

Durante uma refeição, uma vez que ocorre a distensão gástrica devido a 

ingestão alimentar, sinais de saciedade como a CCK (cholecystokinin), o GLP-1 

(glucagon-like peptide-1) e o PYY (peptide YY) são gerados e, via nervo vago (X par 

dos nervos cranianos), atingem o núcleo do trato solitário (NTS) no tronco cerebral. 

Do NTS fibras aferentes são projetadas para o núcleo arqueado (ARC), onde os sinais 

de saciedade são integrados aos sinais de adiposidade, como a leptina e a insulina, 

originados no tecido adiposo e pâncreas, respectivamente. Assim, de acordo com o 

estímulo que chega ao ARC, neurônios podem secretar substâncias orexígenas, tais 

como o NPY (neuropeptide Y) e o peptídeo relacionado com agouti (AgRP), visando 

a indução do apetite, ou peptídeos anorexígenos, como o POMC e o CART (Cocaine 

and amphetamine-regulated transcript), objetivando a inibição do apetite (MORTON 

et al., 2006; COLL et al., 2007; FINLAYSON et al., 2007; VALASSI et al., 2008; 

EGECIOGLU et al., 2011; VOLKOW et al., 2011; RUI, 2013; YANG et al., 2014). 

Por outro lado, o sistema hedônico pode ser entendido como um sistema de 

recompensa cerebral que também desempenha um papel importante na ingestão 

alimentar, mas que, aparentemente, pouco se sabe sobre sua relação com a 

manutenção da homeostase energética. Este sistema de recompensa mesolímbico 

consiste de um centro nervoso no qual diversos mensageiros químicos, incluindo a 

serotonina (5-HT), o ácido γ-aminobutírico (GABA), a DA e a acetilcolina (Ach), entre 

outros, atuam em conjunto para estimular a liberação de DA no Nucleus Accumbens 

(NAc) e, consequentemente, a sensação de prazer. Além disso, esta via está 

intimamente relacionada não apenas com o prazer desencadeado por recompensas 

naturais, como os alimentos, mas também constitui a base neural para os fenômenos 

relacionados com a adição (MORTON et al., 2006; LOWE e BUTRYN, 2007; 

EGECIOGLU et al., 2011; NOGUEIRAS et al., 2012; RUI, 2014). 

Alimentos altamente palatáveis, e/ou energéticos, modulam os sinais 

metabólicos da fome e da saciedade e prolongam sua ingestão devido aos seus 

elevados teores de açúcar e gordura. De uma forma geral, os alimentos pouco 

saborosos não são consumidos em excesso, enquanto os alimentos de elevada 

palatibilidade são frequentemente consumidos, mesmo após as necessidades 

energéticas terem sido atingidas e, uma vez que ativam o sistema de recompensa 

cerebral, são capazes de aumentar a motivação para a procura ou obtenção desses 



27 
 

 
 

alimentos. Isso significa que o prazer obtido por meio da ingestão de tais alimentos 

torna-se uma motivação poderosa que, em certos indivíduos, pode se sobrepor aos 

sinais homeostáticos e assim promover o aumento de peso (BERTHOUD, 2006; 

MORTON et al., 2006; LOWE e BUTRYN, 2007; EGECIOGLU et al., 2011; VOLKOW 

et al., 2011; RIBEIRO e SANTOS, 2013; ROSENBAUM e LEIBEL, 2014; RUI, 2014). 

Segundo Finlayson et al. (2007), Berridge et al. (2009) e Ribeiro e Santos 

(2013), a recompensa alimentar pode ser dividida em 3 componentes principais: 

“liking” (componente hedônica), “wanting” (motivação de incentivo) e “learning” 

(aprendizagem que permite fazer associações e predições). Esses fenômenos podem 

ser aplicados tanto a recompensas naturais, como alimentos, quanto a reforços 

artificiais, como drogas. Nesse sentido, verificou-se que indivíduos com excesso de 

peso têm um aumento do “wanting” e da ingestão energética na ausência de fome e, 

também, uma diminuição do “liking” após as refeições. Isso sugere que indivíduos 

obesos possuem uma dificuldade na obtenção de recompensa, o que os leva a uma 

procura excessiva pela recompensa alimentar (FIGURA 1).  



28 
 

 
 

Figura 1. Representação esquemática das interações de entre os sistemas 

homeostático e hedônico na ingestão alimentar em indivíduos eutróficos e obesos 

 

Fonte: Egecioglu et al. (2011). 

  

A capacidade de resistir ao impulso de comer exige o correto funcionamento 

dos circuitos neuronais, para se opor às respostas condicionadas que predizem uma 

recompensa em comer a comida que se deseja. Em adição, visto que a via 

dopaminérgica é a principal envolvida com o sistema de recompensa mesolímico e 

está intimamente relacionada com o comportamento e a impulsividade, percebe-se o 

grande potencial regulatório que esta via possui sobre o comportamento alimentar e 

que quaisquer fenômenos que interfiram nos processos normais de sinalização podem 

comprometer o padrão alimentar do indivíduo (MORTON et al., 2006; LOWE e 

BUTRYN, 2007; EGECIOGLU et al., 2011; NOGUEIRAS et al., 2012; RIBEIRO et al., 

2013; RUI, 2014). 

 



29 
 

 
 

2.2.1 Via dopaminérgica 

 

A DA é a catecolamina predominante no cérebro e é sintetizada por neurônios 

mesencefálicos na substância nigra (SN) e na área tegmental ventral (VTA). Células 

dopaminérgicas são encontradas quase que exclusivamente na SN e na VTA, 

formando as quatro principais vias dopaminérgicas do cérebro dos mamíferos: a 

mesolímbica, a mesocortical, a nigroestriatal e as vias tuberoinfundibulares (FIGURA  

2) (BAIK, 2013; SCARR et al., 2013; COHEN, 2015). 

 

Figura 2. Representação esquemática da via dopaminérgica do SNC 

 

Fonte: Adaptado de Scarr et al. (2013). 

 

Anatomicamente, a via mesolímbica consiste de corpos celulares da VTA, que 

se projetam para estruturas límbicas, tais como o NAc, o hipocampo e a amígdala, 

bem como para o córtex pré-frontal medial. Já o sistema mesocortical está 

intimamente associado com o sistema mesolímbico, ligando o VTA com o córtex 

frontal cerebral. A via nigroestrial participa na coordenação motora e é formada por 

corpos celulares originários da SN do mesencéfalo, que se projetam para o núcleo 

caudado e putâmen. Finalmente, a via tuberoinfundibular é formada pelos corpos 

celulares que contêm DA nos núcleos arqueado e periventricular do hipotálamo, que 



30 
 

 
 

projetam axônios para a eminência mediana do hipotálamo, onde inibe a secreção de 

prolactina (MORTON et al., 2006; BAIK, 2013a; BAIK, 2013b; SCARR et al., 2013). 

Funcionalmente, o sistema de recompensa mesolímbico é considerado 

essencial para as funções cognitivas e desempenha um papel importante na memória, 

na motivação e na resposta emocional. Juntamente com a via mesocortical, 

desempenham um papel crucial em comportamentos e motivação relacionados com 

a recompensa (MORTON et al., 2006; SCHULTZ, 2013; CARLIER et al., 2015; MEDIC 

et al., 2014; REICHELT et al., 2015). Outras áreas envolvidas em processos de 

recompensa incluem o estriato ventral, o córtex orbitofrontal, o córtex cingulado 

anterior e o pallidum ventral. Adicionalmente, a amígdala, o hipocampo e outras 

estruturas específicas do tronco cerebral constituem componentes importantes do 

circuito de recompensa cerebral. Entretanto, apesar de várias zonas cerebrais 

constituírem parte desde circuito, o NAc, a VTA e os neurônios dopaminérgicos 

parecem ser as “zonas chave” da recompensa (MORTON et al., 2006; SCHULTZ, 

2013; GUGUSHEFF et al., 2015; REICHELT et al., 2015). 

 O papel exato da DA na recompensa alimentar tem sido alvo de grande debate. 

Até o momento, sabe-se que a ingestão de alimentos de elevada palatibilidade está 

associada à liberação de DA no núcleo estriado dorsal, e o nível de DA liberada 

relaciona-se com o nível de prazer obtido por meio da ingestão de alimentos 

(SCHULTZ, 2013; CARLIER et al., 2015; KEIFLIN e JANAK, 2015; REICHELT et al., 

2015). Portanto, acredita-se que na obesidade exista uma menor capacidade de 

sinalização da DA. Estudos de neuroimagem sugerem que indivíduos obesos 

apresentam uma disponibilidade de receptores da DA inferior à de indivíduos 

eutróficos, bem como uma menor ativação da DA na região estriada, em resposta à 

ingestão de alimentos de elevada palatibilidade (WANG et al., 2001; EGECIOGLU et 

al., 2011; BAIK, 2013a; BAIK, 2013b; SCARR et al., 2013; YOKUMA et al., 2015). 

Amplamente distribuídos pelo SNC, receptores de DA (DARs) pertencem ao 

grupo de receptores acoplados à proteína G. Em mamíferos, existem cinco subtipos 

de DARs, divididos em duas famílias de acordo com a sua estrutura e na resposta 

biológica. Na família de receptores D1-like incluem-se os DARs D1 e D5, enquanto 

que os DARs da família D2-like consistem em D2, D3 e D4 (SCARR et al., 2013; 

RANGEL-BARAJAS et al., 2015). 



31 
 

 
 

Tipicamente, os DARs D1-like são acoplados positivamente a adenilil-ciclase e 

induzem a acumulação de AMPc (cyclic adenosine monophosphate) intracelular e a 

ativação da PKA (protein kinase A). Esta família de receptores é amplamente 

expressa no cérebro, sendo que a maior parte se encontra no núcleo estriado, 

putâmen, NAc e SN. Além disso, desempenham um papel importante na atividade 

motora, sistemas de recompensa, aprendizado e memória (MISSALE et al., 1998; 

BEAULIEU e GAINETDINOV, 2011; RANGEL-BARAJAS et al., 2015). 

Por outro lado, os DARs D2-like estão negativamente acoplados à adenil-

ciclase e, como resultado, reduzem a acumulação de AMPc intracelular e, 

consequentemente, de PKA. Ou seja, a ativação desta família de receptores leva tanto 

à inibição da atividade da adenil-ciclase, como também à inibição da PKA. Os DARs 

D2-like, conforme supracitado, consistem em DRD2, DRD3 e DRD4, sendo que os 

DRD2 partilham 75% de homologia nas regiões transmembranares com DRD3 e 53% 

de homologia com DRD4. Ainda, são principalmente expressos na região estriada, 

pallidum, NAc, amígdala, córtex cerebral, hipocampo e na glândula pituitária e 

desempenham papel importante na ansiedade, depressão e abuso de drogas 

(MISSALE et al., 1998; BEAULIEU e GAINETDINOV, 2011; RANGEL-BARAJAS et 

al., 2015). 

Estudos utilizando PET (Positron Emission Tomography), como os de Guo et 

al. (2014) e Rominger et al. (2012), demonstraram que indivíduos obesos possuem 

alterações nos receptores dopaminérgicos que levam à hiperfagia e, 

consequentemente, à obesidade. Já um estudo de fMR (functional Magnetic 

Ressonance), como o de Stice et al. (2008), demonstrou que indivíduos obesos 

apresentam maior ativação dopaminérgica em resposta a imagens de alimentos, 

comparativamente a controles eutróficos. Estes dados sugerem que na obesidade há 

uma dificuldade na obtenção da recompensa, por meio da ingestão, e uma maior 

sensibilidade aos estímulos de alimentos. De fato, um estudo realizado por Stice et al. 

(2010) concluiu que as mulheres que aumentaram de peso nos últimos seis meses, 

do referido estudo, mostraram uma redução na resposta dopaminérgica em resposta 

à ingestão de alimentos de elevada palatibilidade, em comparação com mulheres com 

um peso mais estável. 



32 
 

 
 

Existem ainda evidências de que a ingestão de alimentos de elevada 

palatibilidade leva a uma atenuação na sinalização da DA. Em ratos, a ingestão 

frequente de alimentos ricos em açúcar e em gordura leva a uma diminuição dos 

DRD2 pós-sinápticos, bem como a uma diminuição da sua sensibilidade e da 

sensibilidade à recompensa (KELLEY et al., 2003; YAZDI et al., 2015). 

A via dopaminérgica mesolímbica medeia as recompensas naturais e não 

naturais. Este sistema de recompensa é composto de três partes: os receptores de 

dopamina, transportadores e alvos enzimáticos. Por meio de ligação da DA com seus 

respectivos receptores, os impulsos naturais são reforçados, geralmente pela 

alimentação e a reprodução, enquanto que as recompensas não naturais envolvem a 

satisfação dos prazeres aprendidos ou adquiridos, como os derivados de drogas, 

álcool, jogos de azar e outros comportamentos de risco (WONG et al., 2000; BAIK, 

2013a; BAIK, 2013b; BLUM et al., 2013; MA et al., 2015). 

 

2.3.4 Gene DRD2 

 

Conforme já abordado anteriormente, a DA é o principal componente do 

sistema de recompensa cerebral e, portanto, é necessário que sua liberação seja 

corretamente modulada (GANTZ et al., 2015). Dentre os receptores da DA, o receptor 

D2 possui um papel em destaque, uma vez que atua por feedback negativo, como o 

principal autoregulador de liberação de DA no sistema dopaminérgico, embora possua 

efeitos pós-sinápticos importantes (L’HIRONDEL et al., 1998; FORD, 2014). Devido a 

sua inquestionável importância, é um dos mais estudados e associados ao 

comportamento patológico. O gene responsável pela síntese desse receptor (DRD2) 

é composto por oito éxons e sete íntrons e está localizado no braço longo do 

cromossomo 11, na posição 11q23.2. Além disso, possui 66 kpb e é responsável pela 

síntese de uma proteína de 443 aminoácidos (FIGURA 3). 



33 
 

 
 

 

Figura 3. Localização do gene DRD2 no cromossomo 11 

 

Fonte: GeneCards (2015) 

 

Uma vez que o receptor de dopamina D2 é uma parte vital do sistema de 

recompensa dopaminérgico e principal modulador de respostas DA-dependentes, 

variantes no gene DRD2, especialmente aquelas funcionais, representam candidatos 

para estudos genéticos sobre dependência de substâncias e outros transtornos 

psiquiátricos. O gene DRD2 possui diversos polimorfismos capazes de influenciar a 

quantidade e funcionalidade de receptores na membrana da célula pós-sináptica, o 

que implica diretamente na predisposição dos indivíduos a buscarem qualquer 

substância ou comportamento que estimula o sistema dopaminérgico (BAIK, 2013a; 

BAIK, 2013b BLUM et al., 2013) e, consequentemente, têm uma maior predisposição 

para o ganho de peso no futuro (STICE et al., 2015). 

Corroborando com esse raciocínio, uma revisão sistemática realizada por 

Gluskin e Mickey (2016) identificou 19 variantes genéticas em 11 genes diferentes que 

poderiam influenciar na disponibilidade e funcionalidade de receptores D2. Dentre 

eles, encontrou-se variações importantes no gene DRD2 propriamente dito, como os 

SNP rs10795971 e rs64772, por exemplo, e em outros genes relacionados, como o 

extensivamente estudado TaqIA (rs1800497) localizado no gene ANKK1. Contudo, 

um polimorfismo em especial, o rs228265, está sendo investigado devido a sua 

influência sobre a transcrição de mRNA de dois importantes subtipos moleculares de 

receptores D2. 

                                                             
1 Polimorfismo também conhecido como TaqIB, no qual indivíduos portadores da variação B1 possuem 
menos receptores D2 e já foi associado a esquizofrenia, transtorno bipolar (LAFUENTE et al., 2008), 
dependência de álcool (MARTIZ et al., 2015) e heroína (VERECZKEI et al., 2013), dentre outros. 
2 SNP conhecido como C957T, no qual receptores D2 em indivíduos portadores do alelo T possuem 
menor afinidade com a DA e foram associados com maior risco de desenvolvimento de transtornos 
psicóticos (RAMSAY et al., 2015), consumo exagerado de alimentos e obesidade (DAVIS et al., 2012), 
transtorno depressivo maior (HE et al., 2013) e esquizofrenia (FAN et al., 2010), por exemplo. 



34 
 

 
 

Os receptores D2 são expressos no cérebro humano sob duas principais 

isoformas: D2 longo (D2L) e D2 curto (D2S). As duas isoformas são resultado de um 

splicing alternativo no éxon 6 do gene DRD2, sendo que D2L difere de D2S pela 

presença de 29 aminoácidos adicionais no interior do terceiro loop intracelular (DAL 

TORSO et al., 1989; GIROS et al., 1989; KHAN et al., 1998; USIELLO et al., 2000). 

Este splicing alternativo resulta em duas moléculas que possuem diferenças 

estruturais necessárias para a correta sinalização da DA e sua interação com os 

demais sistemas cerebrais. Estudos com ratos identificaram que cada subtipo 

apresenta funções fisiológicas diferentes e respondem de formas distintas ao 

tratamento farmacológico e ao uso de substâncias psicoativas (MONTMAYEUR et al., 

1991; L’HIRONDEL et al., 1998; USIELLO et al., 2000; XU et al., 2002; NEVE et al., 

2013; GANTZ et al., 2015). 

Nesse sentido, Usiello et al. (2000) objetivaram identificar o local de expressão 

de cada isoforma e se os dois subtipos atuavam sinergicamente ou se possuiam 

atividades independentes e/ou antagonistas. Para tanto, foram utilizados ratos 

transgênicos que não expressavam o subtipo D2L (D2L -/-). Ao final do estudo, 

concluiu-se que cada subtipo apresentava um papel diferente e que, provavelmente, 

possuiam funções antagonistas in vivo. Identificou-se que D2S é expresso 

principalmente em células pré-sinapticas e que, dessa forma, atua como um 

“autoreceptor” e que a nível pós-sináptico modula negativamente respostas DR1-

dependentes. Em contraste, a forma longa D2L ocorre principalmente em células pós-

sinápticas e que atua de forma cooperativa/sinergística com respostas DR1-

dependentes. 

Ainda, para alguns autores, as modificações estruturais entre D2L e D2S 

resultantes do splicing alternativo influenciam na afinidade dos receptores com a 

proteína G (SIDHU e NIZNIK, 2000; GAZI et al., 2003; LIU et al., 2006; FORD, 2014). 

De forma geral, conforme explorado anteriormente, o receptor DRD2 é um receptor 

D2-like e, portanto, ambas as isoformas ao interagirem com a proteína G inibem a 

atividade da adenil-ciclase e diminuem os níveis de AMPc intracelular. Entretanto, 

segundo Montmayeur et al. (1993) a inserção dos 29 aminoácidos que ocorre na forma 

longa (D2L) confere uma especificidade diferente com a subunidade α da proteína G. 

Ou seja, a forma longa requer especificamente a subunidade α i2 da proteína G para 



35 
 

 
 

inibir efetivamente a adenil-ciclase e a forma curta parece apresentar uma afinidade 

maior com a subunidade α0 (NICKOLLS e STRANGE, 2003). Ainda, esse polimorfismo 

parece exercer efeitos sobre a formação de heterodímeros com o receptor DRD4 (que 

será retomada no próximo subcapítulo), na interação com o receptor DRD1, na 

modulação de glutamato e GABA e, inclusive, na resposta ao tratamento 

farmacológico com antipsicóticos (GIROS et al., 1989; KHAN et al., 1998; USIELLO et 

al., 2000; XU et al., 2002; CENTONZE et al., 2004; XIAO et al., 2014). 

Estudos vêm associando a presença do alelo T do rs2283265 principalmente 

com a dimunuição da expressão de mRNA de D2S, responsáveis especialmente pela 

auto-regulação da liberação de DA, embora seus efeitos sobre o D2L não sejam bem 

conhecidos (ZHANG et al., 2007; MOYER et al., 2011). Conforme supracitado, cada 

subtipo possui funções específicas e variações genéticas que perturbem a correta 

proporção entre D2S e D2L podem resultar em maior propensão a adquirir 

dependência de substâncias, diferenças no funcionamento cerebral ou ainda, 

transtornos psiquiátricas, conforme ilustrado na Tabela 2: 

 

Tabela 2. Estudos de associação entre o polimorfismo rs2283265 e transtornos 
psiquiátricos 

Amostra Fenótipo 

avaliado 

Resultados Referência 

119 casos 

(usuários 

pesados de 

cocaína) e 95 

controles 

Uso de cocaína Portadores do alelo T 

possuem maior tendência 

ao abuso e overdose de 

cocaína em caucasianos 

mas não em 

afrodescendentes. 

Moyer et al., 

2011 

126 casos 

(mortes 

ocasionadas por 

intoxicação de 

cocaína) e 99 

controles 

Uso letal de 

cocaína 

Alelo T confere maior risco 

para intoxicação fatal por 

cocaína 

Sullivan et al., 

2013 



36 
 

 
 

220 casos 

(indivíduos 

diagnosticados 

com Transtorno 

por Uso de 

Substâncias 

Psicoativas 

[TUSP]) e 240 

controles 

Abuso de 

substâncias 

psicoativas 

Alelo T está associado a 

maior probabilidade de 

desenvolvimento de 

TUSP 

Al-Eitan et al., 

2012 

Fonte: Da autora, 2015. 

 

2.3.4 Gene ANKK1 

 

Por meio de ligação da DA com seus respectivos receptores, os impulsos 

naturais são reforçados, geralmente pela alimentação e a reprodução, enquanto que 

as recompensas não naturais envolvem a satisfação dos prazeres aprendidos ou 

adquiridos, como os derivados de drogas, álcool, jogos de azar e outros 

comportamentos de risco (WONG et al., 2000; BAIK, 2013a; BAIK, 2013b; BLUM et 

al., 2013; MA et al., 2015). 

Um dos polimorfismos mais associado a comportamentos patológicos é o 

TaqIA (rs1800497). O polimorfismo Taq1A resulta em três genótipos, A1/A1, A1/A2, e 

A2/A2, sendo que indivíduos com genótipo A1/A1 ou A1/A2 têm 30-40% menos 

receptores D2 no corpo estriado, em comparação com indivíduos com o genótipo 

A2/A2. Os alelos são designados por A2 (citosina) e A1 (timina), sendo que a 

substituição da citosina pela timina na região 32806 pb resulta na troca de glutamato 

por lisina (713Glu/Lys) e afeta a especificidade da ligação ao substrato (STICE et al., 

2010; KAZANTSEVA et al., 2011; DENG et al., 2015).  

Este polimorfismo estava originalmente associado ao gene DRD2, localizado 

na região 3'-UTR. Entretanto, verificou-se posteriormente que, na verdade, localiza-

se no éxon 8 do gene ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1), 

adjacente ao DRD2 no cromossomo 11 (FIGURA 4) (DENG et al., 2015; MA et al., 

2015).  

 



37 
 

 
 

Figura 4. Localização do polimorfismo rs1800497 

 

Fonte: Adaptado de Ma et al. (2015). 

 

 Após sua descoberta, pesquisadores da área de comportamentos aditivos, 

direcionaram maior atenção para ambos os genes DRD2/ANKK1. Nesse sentido, 

sugere-se que o gene ANKK1 está envolvido nos processos de recompensa e, 

portanto, variantes no ANKK1 estão envolvidas na etiologia da adição. Uma vez que 

os genes funcionalmente relacionados tendem a ser agrupados, é possível que genes 

próximos ao DRD2 também estão envolvidos em processos dopaminérgicos de 

recompensa, especialmente o grupo DRD2/ANKK1 (PONCE et al., 2009; 

KAZANTSEVA et al., 2011; DENG et al., 2015; MA et al., 2015). De fato, estudos 

genéticos associaram o polimorfismo rs1800497 com adição em opióides, 

antidepressivos, estimulantes, alucinógenos e outras substâncias, além de possuir 

uma maior predisposição para desenvolver alcoolismo, tabagismo, esquizofrenia, 

síndrome de Tourette, transtorno bipolar, estresse pós-traumático, ansiedade, 

transtorno obsessivo compulsivo, depressão, síndrome da deficiência da recompensa, 

transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, entre outros distúrbios psiquátricos 

(WONG et al., 2000; McALLISTER et al., 2005; ZHANG et al., 2007; HOU e LI, 2009; 

PONCE et al., 2009; FERNANDES-CASTILLO et al., 2010; MARKETT et al., 2010; 

SIPILA et al., 2010; DAVIS et al., 2012; KUCHARSKA-MAZUR et al., 2012; LOBO et 

al., 2012; JABLONSKI et al., 2013; SAVITZ et al., 2013; SPELLICY et al., 2013; 

LEVRAN et al., 2014; HERMAN et al., 2014; ZHANG et al., 2014; CAI et al., 2015; 

GOLD et al., 2015; LOCHNER et al., 2015; PAN et al., 2015).  

De maneira semelhante ao reforço obtido por meio de drogas, a alimentação 

gera grandes impulsos de reforço. Nesse sentido, as propriedades de reforço de 



38 
 

 
 

alimentos justificam o estudo do possível papel de TaqIA em transtornos alimentares, 

como a obesidade. Noble (1994) relatou a primeira associação entre o alelo A1 e início 

da obesidade, e preferência por carboidratos, em indivíduos obesos. Além de Noble 

(1994), diversos outros estudos foram publicados demonstrando a associação entre o 

alelo de risco A1 e seu desfecho sobre o peso ou IMC da amostra (TABELA 3).  

 

Tabela 3. Estudos com o polimorfismo rs1800497 e fenótipos de obesidade 

Amostra Fenótipo avaliado Resultados Referência 

40 obesos Obesidade e abuso de 

substâncias 

O alelo A1 estava presente 

em 52,5% dos indivíduos 

obesos em comparação com 

não-obesos 

Blum et al., 

1996 

122 

obesos/so

brepeso e 

30 não-

obesos 

Percentual de gordura 

corporal 

Alelo A1 presente em 67% 

dos indivíduos obesos ou 

com sobrepeso contra 

apenas 3,3% no grupo 

controle 

Chen et al., 

2012 

 

73 obesos Perfil lipídico e 

obesidade 

Alelo A1 presente em 

45.2% dos indivíduos 

obesos 

Noble et al., 

1998 

 

88 

fumantes 

Ingestão de calorias 

diárias 

Portadores do alelo A1 

consomem em média 130 

kcal a mais em comparação 

ao grupo controle  

Epstein et al., 

2004 

 

448 

adolescen

tes 

Obesidade e 

implicações 

metabólicas 

Alelo A1 mostrou associação 

com a circunferência da 

cintura de indivíduos com 

sobrepeso 

Durán-

Gonzales et 

al., 2011 

 

153 

adolescen

tes 

Ganho de peso futuro A presença do alelo A1 

implica em maior ganho de 

peso e aumenta a chance de 

hiperfagia em adolescentes 

Slice et al., 

2015 

 



39 
 

 
 

93 

diabéticos 

(DM2) 

DM2 e obesidade Participantes que possuiam 

alelo A1 possuiam maior 

IMC e ingeriam mais 

alimentos ricos em lipídeos, 

gordura saturada e 

colesterol em comparação a 

portadores do alelo A2 

Barnard et al., 

2009 

 

44 

adolescen

tes 

Predição de aumento 

de IMC futuro 

Menor ativação do córtex 

pré-frontal ao imaginar 

alimentar-se de alimentos 

palatáveis, em comparação 

com não-postadores do 

alelo A1 

Slice et al., 

2010 

 

80 adultos IMC, hiperfagia e “food 

craving” 

Associação significativa 

entre IMC, obesidade severa 

e presença do alelo A1. 

Carpenter et 

al., 2013 

 

202 

obesos 

Obesidade e 

manutenção da perda 

de peso 

Participantes portadores do 

alelo A1 demonstraram 

maior dificuldade em manter 

a perda de peso mesmo 

durante um programa para 

redução de peso. 

Winkler et al., 

2012 

 

Fonte: Da autora (2015). 

 

 

2.3.5 Gene DRD4 

 

Outro gene que origina os receptores de dopamina é o DRD4, que codifica o 

receptor D4, o qual é altamente expresso no córtex pré-frontal e outras regiões do 

cérebro envolvidas nos circuitos de recompensa que medeiam as propriedades de 

reforço de alimentos, tais como o hipocampo, a amígdala e hipotálamo. De maneira 

semelhante ao DRD2, o receptor D4 é um dos representantes da família de receptores 

D2-like e possui influência no comportamento motivacional e no sistema de 

recompensa (McGEARY, 2009; STICE et al., 2010; AGUIRRE-SAMUDIO et al., 2014). 



40 
 

 
 

O gene DRD4 localiza-se no braço curto do cromossomo 11, na posição 11p15.5 e 

possui 3414 pb (FIGURA 5). 

 

Figura 5. Localização do gene DRD4 no cromossomo 11 

 

Fonte: GeneCards (2015). 

 

O gene DRD4 codifica um receptor acoplado a proteína G com sete domínios 

transmembrana que responde à DA endógena e inibe o segundo mensageiro adenil-

ciclase. Entretanto, o DRD4 é um gene altamente polimórfico, o que pode levar a 

diferentes desfechos, principalmente no comportamento individual (OAK et al., 2000; 

LEVITAN et al., 2004; MUNAFÒ et al., 2008; McGEARY, 2009; STICE et al., 2010; 

AGUIRRE-SAMUDIO et al., 2014). Particularmente no éxon 3, encontra-se um 

polimorfismo do tipo VNTR no qual uma sequência de 48 pb (16 aminoácidos) podem 

ser repetidos de duas à 11 vezes, sendo que duas (2R), quatro (4R) ou sete repetições 

(7R) representam os alelos mais comuns. Na literatura, os indivíduos podem ser ainda 

agrupados como portadores da variação "short" ou portadores da variação "long", 

sendo que a categoria de "short" é definida como 6 ou menos repetições e "long", com 

7 ou mais repetições (OAK et al., 2000; McGEARY, 2009). A Tabela 4 apresenta 

alguns estudos que avaliaram o polimorfismo no éxon 3 do gene em fenótipos de 

obesidade. 

 

 

 



41 
 

 
 

Tabela 4. Estudos realizados com o polimorfismo do éxon 3 do gene DRD4 e 

obesidade 

Amostra Fenótipo 

avaliado 

Resultados Referência 

359 crianças Ingestão 

alimentar e 

estado nutricional 

Portadores do alelo 7R 

possuem maior tendência 

ao aumento de peso e 

maior consumo de 

alimentos palatáveis 

Fontana et al., 

2015 

150 crianças Ingestão calórica 

e preferências 

alimentares 

Indivíduos com o alelo 7R 

consumiram maior 

quantidade de sorvete e 

menor quantidade de 

vegetais, ovos e alimentos 

integrais 

Silveira et al., 

2014 

506 mulheres Valores de IMC A presença do alelo 7R foi 

associada a um número 

elevado de IMC 

Sikora et al., 

2013 

115 obesos Risco de 

obesidade 

Indivíduos com o alelo de 

7R possuem maior risco 

de obesidade 

Poston et al., 

1998 

2600 indivíduos IMC Portadores do alelo de 

risco (7R) possuem maior 

valor de IMC 

Guo et al., 

2007 

102 crianças Aumento de peso 

associado ao 

tratamento com 

antipsicóticos 

Aumento de peso maior 

em indivíduos com pelo 

menos um alelo 7R 

Popp et al., 

2009 

Fonte: Da autora (2015). 

 

Os estudos sugerem que indivíduos que possuem pelo menos um alelo 7R, do 

polimorfismo no éxon 3 do DRD4, possuem menor quantidade e afinidade dos 

receptores dopaminérgicos e, consequentemente, transmitem sinais intracelulares 

mais fracos, em comparação com outros alelos. Além disso, esta variante tem sido 

associada a menor formação de AMPc, em comparação com seis repetições ou 



42 
 

 
 

menos. Ainda, o alelo 7R tem sido associado a uma resposta mais fraca a drogas 

estimulantes da DA e menor liberação de DA nas regiões do caudado e ventral do 

NAc, após o uso do cigarro (OAK et al., 2000; McGEARY, 2009; GONZALES et al., 

2012; BOROTO-ESCUELA et al., 2013).  

No entanto, outro fator que possui influência direta sobre os efeitos da DA é a 

formação de heterodímeros entre os receptores D2 e D4. Um heterodímero é definido 

como um complexo macromolecular constituído por, pelo menos, duas unidades 

funcionais do receptor, com propriedades bioquímicas diferentes daquelas 

propriedades individuais (FERRE et al., 2009; BOROTO-ESCUELA et al., 2011; 

GONZALES et al., 2012; BOROTO-ESCUELA et al., 2013). Boroto-Escuela et al. 

(2011) demonstraram, por imunocoprecipitação, que os DRD2, em sua forma longa, 

são capazes de formar heterodímeros com as três variantes mais comuns de 

receptores DRD4, ou seja, 2R, 4R e 7R. Entretanto, perceberam que com a variação 

7R, havia uma menor afinidade entre os receptores e, portanto, uma menor 

capacidade de heterodimerização. Já Gonzales et al. (2012) demonstraram a 

formação de heterodímeros entre DRD2, na isoforma curta, e variantes 2R e 4R, mas 

não com 7R, e que tal associação entre DRD2S potencializa a ação do DRD4. Esses 

achados reforçam a importância da investigação conjunta dos polimorfismos nos 

genes DRD2 e DRD4.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 



43 
 

 
 

 

 

 

3 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS 

 

 

3.1 Delineamento do estudo 

 

Este estudo é uma pesquisa do tipo quantitativa, de natureza descritiva e 

transversal (CHEMIN, 2015). Os dados utilizados estão vinculados ao projeto de 

pesquisa intitulado “Aspectos moleculares, ambientais e biomarcadores proteicos das 

doenças multifatoriais”, sob coordenação da professora Drª Verônica Contini. 

 

3.1.1 Critérios de Inclusão 

 

Indivíduos adultos, de ambos os gêneros, entre 18 e 60 anos, que possuíam 

vínculo com a Instituição (professores, alunos e funcionários). 

 

3.1.2 Critérios de Exclusão 

Os critérios de exclusão foram as seguintes condições auto relatadas: presença 

de nefropatias, distúrbios de coagulação, doença infecto-contagiosa, doença renal, 

doença adrenal, gravidez, câncer e doença mental que impedisse a compreensão do 

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (ANEXO A). 

 

 

 



44 
 

 
 

3.2 Coleta de dados 

 

3.2.1 Anamnese 

 

Os indivíduos que concordaram em participar do estudo assinaram o TCLE e 

foram submetidos a uma anamnese, que incluiu dados demográficos, dados 

antropométricos, recordatório alimentar de 24 horas, histórico clínico, consumo de 

álcool e tabaco e prática de atividades físicas. Ao final da consulta, a pressão arterial 

de cada participante foi aferida, em triplicata, e a média dos valores registrada em sua 

respectiva ficha de anamnese. O modelo de anamnese utilizado segue o modelo 

padrão do Ambulatório de Nutrição do Centro Universitário UNIVATES (ANEXO B) e 

os dados são coletados por profissionais treinados.  

Em um segundo encontro, agendado previamente, foram realizadas as coletas 

das amostras sangue, para análises bioquímicas e moleculares, o exame de 

bioimpedância e um segundo recordatório aimentar. Todas estas etapas serão melhor 

detalhadas a seguir.   

 

3.2.2 Antropometria 

 

 Para a avaliação antropométrica dos participantes foram analisadas as 

seguintes características: 

a) Peso: a aferição do peso foi determinada por uma balança de precisão da 

marca Welmy, número de série 66230, modelo R-110, posicionada sobre uma 

superfície plana. O paciente foi posicionado na balança de forma que permanecesse 

ereto, descalço e com os pés unidos (WHO, 2015). 

b) Altura: foi utilizado um estadiômetro da marca Wiso, fixado em uma parede. 

O voluntário foi instruído a remover o calçado e qualquer adorno na cabeça, 

permanecer encostado na parede com as pernas unidas, calcanhares tocando na 

parede, joelhos estendidos, braços ao longo do corpo e cabeça ereta (WHO, 2015).  



45 
 

 
 

c) Índice de Massa Corporal (IMC): foi realizado um cálculo dividindo-se o 

peso, em quilogramas, pela altura, em centímetros ao quadrado, o qual resultou em 

um valor expresso em kg/cm2.  

d) Circunferência de cintura: foi determinada por uma fita métrica inelástica 

(marca Cescorf), em centímetros, a circunferência na porção mais estreita do tronco, 

abaixo do último par de costelas e acima da crista ilíaca ao final de uma expiração 

normal. Foi solicitado ao paciente que permanecesse com os pés unidos, peso 

distribuído entre os dois pés e braços relaxados ao longo do corpo (WHO, 2015). 

e) Circunferência de quadril: esta foi mensurada na maior porção do quadril 

com o auxílio de uma fita métrica, marca Cescorf. O paciente permaneceu com os pés 

unidos e braços estendidos ao longo do corpo (WHO, 2015). 

f) Relação cintura-quadril (RCQ): este dado foi obtido pela divisão do valor 

obtido de circunferência da cintura pelo valor da circunferência do quadril.  

g) Bioimpedância: método utilizado como técnica de medida de massa 

corporal, de volume líquido e de volume de gordura corporal. A análise corporal foi 

feita pelo equipamento Biodinamics Conmed, utilizando-se cabos conectados a 

eletrodos fixados na mão e no pé direito do avaliado. Os participantes são orientados 

a estar em jejum de quatro horas, bexiga vazia e, para as mulheres, não estar no 

período pré-menstrual. São ainda recomendados inatividade física e abstinência de 

cafeína no dia anterior, não ingerir bebidas alcoólicas nos dois dias anteriores e 

suspender o uso de medicamente diuréticos uma semana antes do teste.  

 

3.2.3 Recordatório de 24 horas (R24h) 

 

O R24h, coletado durante a anamnese dos participantes, consiste no registro 

alimentar das últimas 24 horas. Nele estão presentes informações acerca da ingestão 

de todos os alimentos e bebidas consumidos no dia anterior à entrevista. Além do tipo 

de alimento e líquido consumidos, é solicitado aos pacientes que especifiquem 

detalhadamente o tamanho ou volume dos itens consumidos, podendo ser registrado 

em medidas caseiras (uma colher de sopa, por exemplo) ou unidades específicas 

(uma fatia, um pacote, por exemplo).  



46 
 

 
 

O consumo alimentar de macronutrientes e micronutrientes é calculado através 

do software Dietwin Profissional 2008. O consumo de proteínas, carboidratos e 

gorduras é calculado em percentual do consumo de energia total. 

 

3.2.4 Coleta de sangue periférico 

 

Foram coletados aproximadamente 10 mL de sangue por punção venosa. 

Deste volume, 4 mL foram transferidos para um tubo estéril contendo EDTA, para a 

extração de DNA genômico. Os 6 mL restantes foram armazenados em um tubo estéril 

sem nenhum anticoagulante, para a realização das análises bioquímicas. A coleta é 

realizada por pesquisadores capacitados e vinculados ao projeto de pesquisa.  

 

3.3 Análise de dados 

 

3.3.1 Análises bioquímicas 

Os níveis séricos de colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos e glicose das 

amostras foram determinados utilizando kits comerciais da marca BioClin®. As 

dosagens foram realizadas na automação de bioquímica BS-120 da Mindray®, no 

Laboratório de Análises Clínicas do Centro Universitário UNIVATES. O controle de 

qualidade foi realizado utilizando controles comerciais normais e patológicos da marca 

BioClin®. Os pacientes estavam em jejum de 12 horas. Os valores de colesterol LDL 

foram determinados por meio da equação de Friedewald (LDL = CT – [HDL – C] – 

[TG/5]). 

 

3.4.2 Extração de DNA 

A extração de DNA foi realizada pelo método de salting out, por meio de uma 

adaptação do protocolo descrito por Lahiri e Nurnberger (1991), no Laboratório de 

Biotecnologia do Centro Universitário UNIVATES. Após a extração, as amostras foram 

quantificadas utilizando espectofotometria de densidadade óptica, no aparelho L-



47 
 

 
 

Quant®, para obter a quantidade de DNA, em ng/μL. Posteriormente, as amostras 

foram diluídas para uma concentração final de 20ng/μL de DNA. 

 

3.3.3 Genotipagem dos polimorfismos 

 

 As genotipagens dos polimorfismos do tipo SNP, o rs2283265 no gene DRD2, 

e o rs1800497 no gene ANKK1 foram realizadas por meio da Reação em Cadeia da 

Polimerase (PCR), por meio do sistema de discriminalição alélica Taqman®, em um 

aparelho StepOne Real Time PCR System (Applied Biosystems), disponível no 

laboratório de Biologia Molecular do Centro Universitário UNIVATES, de acordo com 

o protocolo do fabricante.  

  O polimorfismo do tipo VNTR, o 48-pb-VNTR, no gene DRD4, foi amplificado 

pela técnica de PCR convencional, com primers e condições específicas, com 

protocolos adaptados de Licher et al. (1993). Após a amplificação, os fragmentos dos 

produtos de PCR foram separados por eletroforese em gel de agarose em uma 

concentração de 3,5% e, de acordo com os tamanhos dos fragmentos, foram 

determinados os alelos presentes em cada amostra.  

 

3.3.4 Análise estatística 

Todos os dados clínicos dos indivíduos foram tabulados no software SPSS 

(Statistical Package for Social Sciences), versão 21.0, e as genotipagens foram 

posteriormente tabuladas para realização das análises estatísticas, sendo  adotado 

como nível de significância p<0,05. As frequências alélicas foram estimadas por 

contagem direta e o equilíbrio de Hardy-Weinberg, para as frequências genotípicas, 

foi testado pelo teste do qui-quadrado de Pearson. A influência dos polimorfismos em 

variáveis clínicas contínuas, com destribuição normal, foi investigada por ANOVA e, 

em variáveis sem destribuição normal, pelo método não-paramétrico correspondente 

(Kruskal-Wallis). A associação dos polimorfismos com as variáveis categóricas foi 

testada pelo teste do qui-quadrado de Pearson ou por regressão logística binária.  

 



48 
 

 
 

3.4 Questões éticas 

O presente projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Univates 

(COEP/UNIVATES). Foram respeitadas as exigências propostas pela Resolução CNS 

466/12. 

Anteriormente à entrevista e coleta de sangue periférico, os participantes foram 

informados acerca de todos os procedimentos a serem realizados. Os indivíduos que 

aceitaram participar da pesquisa assinaram o TCLE. 

Este estudo não ofereceu riscos ou custos aos pacientes e os dados obtidos 

pelos questionários, bem como os termos de consentimento, serão mantidos em 

sigilo, sob responsabilidade da coordenadora e demais participantes da pesquisa.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



49 
 

 
 

 

 

 

4 RESULTADOS 

 

 

Dentre os 601 participantes incluídos no presente estudo, a média de idade 

observada foi de 25,4 anos, sendo 74,2% da amostra pertencente ao sexo feminino. 

A descrição das variáveis analisadas em relação às características clínicas e 

laboratoriais da amostra está apresentada na tabela a seguir (Tabela 5).  

  
Tabela 5. Características clínicas dos participantes 

  n 

Idade (anos)                                         25.4 (6.5) 601 
Sexo (masculino)                     155 (25.8) 601 
Tabagismo (sim) 26 (4.4) 597 
Atividade física (sim) 364 (61.1) 596 

Aeróbica (sim) 109 (18.3) 595 
Anaeróbica (sim) 80 (13.4) 595 
Ambas (sim) 174 (29.2) 595 

Uso de medicação (sim) 74 (13.1) 564 
Hipolipemiantes (sim) 7 (1.2) 564 
Anti-hipertensivos (sim) 10 (1.8) 564 
Hipoglicemiantes (sim) 3 (0.5) 564 
Reposição de hormônios tireoidianos (sim) 15 (2.7) 564 
Corticoesteroides (sim) 4 (0.7) 564 
Psicofármacos (sim) 47 (8.3) 564 

   
Parâmetros antropométricos   

IMC (kg/m2) 24.3 (4.2) 600 
Circunferência da cintura (cm) 76.4 (10.3) 588 
Gordura corporal (%) 27.6 (6.9) 568 

   
Parâmetros bioquímicos   

Glicemia (mg/dL) 87.1 (7.8) 586 
Colesterol total (mg/dL) 173.9 (38.2) 586 
Colesterol HDL (mg/dL) 60.3 (15.5) 586 
Colesterol LDL (mg/dL) 93.9 (31.1) 586 



50 
 

 
 

Triglicerídeos (mg/dL) 99.2 (48.6) 586 
   
Ingestão diária de macronutrientes    

Carboidratos (g) 227.5 (88.3) 591 
Proteínas (g*) 72.0 (39.5) 591 
Lipídeos (g) 61.2 (34.1) 591 
Colesterol (g) 243.5 (192.5) 591 
Fibras totais (g) 18.9 (10.4) 591 
Valor energético (Kcal) 1785.5 (672.4) 591 

Dados expressos como média e (desvio padrão) ou n e (%), exceto para proteínas que está expressa 
como mediana e (amplitude interquartil). 
Abreviações: IMC, índice de massa corporal; HDL, lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína 
de baixa densidade. 
Fonte: Da autora (2016) 

As frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos investigados estão 

descritas na Tabela 6. As frequências genotípicas dos dois SNPs analisados estão 

em equilíbrio de Hardy-Weinberg e de acordo com o esperado para uma população 

euro-derivada. Para o polimorfismo no gene DRD4 foram calculadas as frequências 

genotípicas apenas para os três alelos mais comuns (2R, 4R e 7R), o qual encontra-

se em desequilíbrio. 

Tabela 6. Frequências alélicas e genotípicas dos polimorfismos estudados 

Gene (polimorfismo)  n (%) Valor de P* 

ANKK1 (rs1800497)   

CC 378 (62.9) 

0.1170 
CT 205 (34.1) 
TT 18 (3.0) 
Alelo C 961 (80.0) 
Alelo T 241 (20.0) 

DRD2 (rs2283265)   
GG 418 (70.5) 

0.2656 
GT 164 (27.6) 
TT 11 (1.9)  
Alelo G 1000 (84.3) 
Alelo T 186 (15.7) 

DRD4 (VNTR 48bp)   
2R2R 21 (3.9) 

<0.0010 

2R4R 73 (13.5) 
2R7R 10 (1.9) 
4R4R 286 (53.1) 
4R7R 122 (22.6) 
7R7R 27 (5.0) 
Alelo 2R 125 (11.6) 
Alelo 4R 767 (71.2) 
Allelo 7R 186 (17.2) 

*Valor de P para o equilíbrio de Hardy-Weinberg. 



51 
 

 
 

Fonte: Da autora (2016) 

 

Na Tabela 7 estão descritos os testes de associações entre as variáveis 

antropométricas da amostra e alelos de risco dos polimorfismos estudados. Foi 

possível observar que indivíduos portadores do alelo de 7 repetições (7R), do 

polimorfismo do gene DRD4, apresentam significativamente um maior percentual de 

gordura corporal.  

 

 

 



52 
 

 

 

Tabela 7. Análise de regressão linear individual de SNPs em parâmetros antropométricos 

   Modelo aditivo  Modelo dominante  Modelo recessivo 

Gene 
SNP Alelo b STAT 

P-
value  

 b STAT P-value   b STAT 
P-

value  

IMC (kg/m2)             
ANKK1 rs1800497 T 0.19 0.62 0.5379  0.31 0.89 0.3722  -0.55 -0.55 0.5841 
DRD2 rs2283265 T 0.15 0.44 0.6631  0.32 0.84 0.4031  -1.53 -1.20 0.2297 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  0.19 0.49 0.6236a  0.56 0.69 0.4913a 

Circunferência de cintura (cm)             
ANKK1 rs1800497 T 1.08 1.38 0.1669  1.10 1.26 0.2094  2.24 0.88 0.3785 
DRD2 rs2283265 T 1.14 1.31 0.1899  1.18 1.26 0.2090  2.14 0.62 0.5388 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  -0.16 -0.17 0.8673a  0.73 0.37 0.7124a 

Percentual de gordura (%)             
ANKK1 rs1800497 T 0.38 0.70 0.4826  0.76 1.25 0.2107  -2.34 -1.34 0.1825 
DRD2 rs2283265 T 0.17 0.30 0.7663  0.53 0.82 0.4154  -3.36 -1.59 0.1132 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  1.49 2.24 0.0256b  0.43 0.31 0.7566b 

STAT = Estatísticas. 
Abraviações: IMC, índice de massa corporal. 
aAjustado para idade; bAjustado para uso de medicação (Tabela Suplementar 1) 
Fonte: Da autora (2016). 
  



53 
 

 
 

Na Tabela 8 estão apresentadas as asscociações entre os polimorfismos 

selecionados e os parâmetros bioquímicos. Analisando-se estes parâmetros 

evidenciou-se que portadores do alelo T do polimorfismo rs2283265, do gene DRD2, 

apresentam valores mais elevados de colesterol HDL, tanto no modelo aditivo quanto 

no modelo dominante. 



54 
 

 

 

Tabela 8. Análise de regressão linear de SNPs em parâmetros bioquímicos 

   Modelo aditivo  Modelo dominante  Modelo recessivo 

Gene 
SNP Alelo b STAT 

P-
value  

 b STAT P-value   b STAT 
P-

value  

Glicemia (mg/dL)             
ANKK1 rs1800497 T 0.32 0.53 0.5941  0.47 0.70 0.4812  -0.62 -0.31 0.7532 
DRD2 rs2283265 T 0.70 1.08 0.2802  0.93 1.32 0.1883  -1.40 -0.53 0.5932 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  0.80 1.07 0.2849a  0.09 0.06 0.9550a 

Colesterol (mg/dL)             
ANKK1 rs1800497 T 0.65 0.22 0.8228  1.94 0.59 0.5527  -9.83 -1.02 0.3098 
DRD2 rs2283265 T 4.20 1.32 0.1866  4.71 1.37 0.1713  3.05 0.24 0.8117 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  0.74 0.21 0.8370a  5.52 0.74 0.4589a 

HDL (mg/dL)             
ANKK1 rs1800497 T 1.13 0.95 0.3411  1.76 1.33 0.1845  -3.01 -0.76 0.4449 
DRD2 rs2283265 T 3.06 2.38 0.0174  3.47 2.50 0.0129  1.75 0.34 0.7355 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  -0.15 -0.10 0.9219  0.50 0.16 0.8710 

LDL (mg/dL)             
ANKK1 rs1800497 T -0.81 -0.34 0.7316  -0.39 -0.15 0.8829  -5.56 -0.71 0.4807 
DRD2 rs2283265 T 0.93 0.36 0.7196  0.85 0.30 0.7615  3.32 0.32 0.7504 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  0.96 0.32 0.7471a  6.18 1.01 0.3131a 

Triglicerídeos (mg/dL)             
ANKK1 rs1800497 T 1.01 0.27 0.7844  2.11 0.51 0.6127  -7.29 -0.59 0.5549 
DRD2 rs2283265 T 0.31 0.08 0.9398  1.19 0.27 0.7887  -11.32 -0.69 0.4902 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  -0.24 -0.05 0.9573a   -6.38 -0.69 0.4890a 

STAT = Estatísticas. 
Abreviações: HDL, lipoproteína de alta densidade; LDL, lipoproteína de baixa densidade. 
aAjustado para idade (Tabela Suplementar 1). 
Fonte: Da autora (2016). 

 



55 
 

 
 

Na tabela 9 apresenta-se a análise de associação entre consumo de 

macronutrientes e os SNPs selecionados. Quanto ao padrão de ingestão de 

macronutrientes, observa-se que homozigotos para o alelo T do polimorfismo 

rs1800497, do gene ANKK1, apresentam um maior consumo diário de carboidratos, 

em gramas por dia. Além disso, portadores do alelo T do polimorfismo investigado no 

gene DRD2 também têm um maior consumo diário deste mesmo macronutriente. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



56 
 

 

 

Tabela 9. Análise de regressão linear de SNPs e consumo de macronutrientes 

   Modelo aditivo  Modelo dominante  Modelo recessivo 

Gene SNP Alelo b STAT P-value   b STAT P-value   b STAT P-value  

Carboidratos (g)             
ANKK1 rs1800497 T 6.72 1.02 0.3101  2.71 0.36 0.7191  47.16 2.24 0.0255 
DRD2 rs2283265 T 18.39 2.54 0.0115  16.54 2.06 0.0395  65.60 2.45 0.0146 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  9.19 1.10 0.2700  15.67 0.89 0.3721 

Proteínas (g)             
ANKK1 rs1800497 T -9.66 -1.10 0.2719  -13.20 -1.32 0.1861  5.81 0.21 0.8361 
DRD2 rs2283265 T -9.01 -0.93 0.3538  -11.55 -1.08 0.2811  6.53 0.18 0.8557 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  -2.49 -0.65 0.5179  2.14 0.26 0.7936 

Lipídeos (g)             
ANKK1 rs1800497 T -2.25 -0.88 0.3795  -2.77 -0.95 0.3413  -1.08 -0.13 0.8950 
DRD2 rs2283265 T -0.63 -0.22 0.8235  -0.18 -0.06 0.9538  -6.58 -0.63 0.5286 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  2.39 0.72 0.4704  1.57 0.23 0.8222 

Colesterol (mg)             
ANKK1 rs1800497 T -11.01 -0.76 0.4458  -18.80 -1.15 0.2519  36.24 0.79 0.4323 
DRD2 rs2283265 T -20.06 -1.26 0.2082  -25.92 -1.48 0.1406  16.61 0.28 0.7781 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  9.21 0.49 0.6224  4.00 0.10 0.9191 

Fibras totais (g)             
ANKK1 rs1800497 T 0.80 1.03 0.3048  0.52 0.59 0.5537  4.00 1.62 0.1067 
DRD2 rs2283265 T 0.59 0.69 0.4913  0.42 0.45 0.6528  3.28 1.04 0.2997 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  0.86 0.91 0.3644a  1.60 0.80 0.4246a 

Ingestão calórica diária (Kcal)            
ANKK1 rs1800497 T 8.72 0.17 0.8629  -21.0 -0.40 0.7145  254.60 1.58 0.1138 
DRD2 rs2283265 T 75.02 1.35 0.1767  65.2 1.10 0.2879  293.90 1.43 0.1520 
DRD4 VNTR 48bp 7R - - -  50.87 0.80 0.4256  85.66 0.64 0.5241 

STAT = Estatísticas. 
aAjustado para idade (Tabela Suplementar 1). 
Fonte: Da autora (2016).



57 
 

 
 

 Na tabela 10 a seguir estão apresentados os efeitos haplotípicos dos genes 

DRD2 e ANKK1. Percebe-se que o haplótipo TT, dos polimorfismos rs1800497 

(ANKK1) e rs2283265 (DRD2) está estatisticamente relacionado com valores de HDL 

séricos e com a ingestão de carboidratos, em gramas.  

 

Tabela 10. Efeitos haplotípicos dos SNPs nos genes DRD2 e ANKK1 

  HDL (mg/dL)  Carboidratos (g) 

rs
1

8
0

0
4
9

7
 

rs
2

2
8

3
2
6

5
 

Freq b STAT 
P-

value  

 

Freq b STAT 
P-

value  

T T 0.14 2.71 4.02 0.0454  0.14 16.30 4.59 0.0326 
T G 0.06 -1.89 0.98 0.3220  0.06 -12.70 1.39 0.2390 
C G 0.78 -1.76 2.29 0.1310  0.78 -10.10 2.37 0.1240 

STAT = Estatísticas.  
Freq = Frequência. 
O limiar de freqüência de 5% foi determinado usando o comando '--mhf 0.05'. 
Desequilíbrio de ligação (r2 = 0.533, D′ = 0.845). 
Abraviações: HDL, lipoproteína de alta densidade. 

 

 Para as interações gene-gene realizou-se uma análise exploratória no 

programa MDR. Porém, não foram evidenciadas interações significativas (dados não 

apresentados). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



58 
 

 
 

 

 

 

5 DISCUSSÃO 

 

 

 Diversos estudos têm relacionando polimorfismos genéticos a um 

comprometimento da função dopaminérgica, o que pode resultar em um aumento 

significativo do apetite e uma diminuição considerável da saciedade, além de estimular 

a procura por carboidratos ou alimentos ricos em açúcar e/ou gordura (LEIBOWITZ, 

1990; GEIGER et al., 2009; FEIJÓ et al., 2011; MEULE e GEARHARDT, 2014; 

NARAYANASWAMI et al., 2005).  

Apesar de não estar de acordo com o EHW, foi possível observar que 

indivíduos que possuem o alelo de risco 7R, do polimorfismo no gene DRD4, 

apresentam significativamente maior porcentagem de gordura corporal. De forma 

semelhante, outros estudos também descrevem que portadores do alelo de 7R 

apresentam uma porcentagem superior de gordura corporal (EISENBERG et al., 2008; 

HEBER; CARPENTER, 2011; STICE et al., 2010). Esse alelo vem sendo associado a 

uma hipofunção dopaminérgica e menor liberação de DA no núcleo caudado e NAc 

(STICE et al., 2008; VAL-LAILLET et al., 2015) e também a índices maiores de IMC e 

fissura por determinados tipos de alimentos (DAVIS et al., 2006; GUO et al., 2014), o 

que contribui para o aumento do tecido adiposo (CHOE et al., 2016; DROLET et al., 

2008; JO et al., 2009; PELLEGRINELLI; CAROBBIO; VIDAL-PUIG, 2016). 

Todavia, dentre os polimorfismos encontrados em genes do sistema 

dopaminérgico, o rs1800497, localizado no gene ANKK1, continua sendo o SNP mais 

investigado e associado a comportamentos impulsivos, como o de comer em excesso. 

De fato, no presente estudo foi possível observar que indivíduos que possuem o 

genótipo de risco TT apresentam um consumo maior de carboidratos. Alguns autores 

corroboram com os achados deste estudo, uma vez que também relatam que 



59 
 

 

 

indivíduos portadores do alelo de menor frequência para o referido polimorfismo 

tendem a consumir uma quantidade significativamente maior de carboidratos 

(AGURS-COLLINS; FUEMMELER, 2011; BLUM et al., 2011; BLUM; THANOS; GOLD, 

2014; NOBLE et al., 1994). 

Esse mesmo efeito foi percebido para o gene DRD2 e alguns estudos 

descrevem a associação entre o polimorfismo rs2283265 e abuso de substâncias 

(EISENBERG et al., 2008; LEVITAN et al., 2010; LEVRAN et al., 2015; MOYER et al., 

2011; NEMODA; SZEKELY; SASVARI-SZEKELY, 2011).  Entretanto, apenas um 

estudo investigou a associação entre o alelo de risco T e o aumento de peso. Em uma 

amostra de 230 indivíduos obesos, com e sem distúrbio compulsivo direcionado a 

alimentação, Davis el al. (2012) encontraram associação entre a ingestão de 

alimentos altamente palatáveis e calóricos e o polimorfismo rs1800497, mas não para 

o rs2283265. Apesar disso, cabe ressaltar que a amostra utilizada na referida 

pesquisa foi muito reduzida e que não foram identificados outros estudos que 

corroborem com estes achados, para descartar o papel que esse alelo de risco pode 

exercer e predispor a obesidade. Ou seja, até onde se sabe, este foi o primeiro estudo 

a relatar a associação entre o polimorfismo rs2283265 e o aumento na ingestão de 

carboidratos. 

Sabe-se que a presença desse polimorfismo implica na diminuição de 

receptores DRD2 e, portanto, pode desencadear a Reward Deficiency Syndrome 

(RDS) (BAIK, 2013; LEKNES et al., 2011; VOLKOW et al., 2011; WISE, 2006). A RDS 

refere-se a uma insuficiência de sentimentos habituais de satisfação, causados por 

uma disfunção na "cascata de recompensa do cérebro", envolvendo principalmente 

neurotransmissores dopaminérgicos e opioides que leva os indivíduos geneticamente 

predispostos a adotarem comportamentos compensatórios. Assim como algumas 

drogas, alimentos ricos em carboidratos possuem uma grande capacidade de liberar 

DA, o que pode levar a uma hiperingesta desse macronutriente e, posteriormente, um 

aumento de peso (BLUM et al., 2015; BOWIRRAT et al., 2012; CAMPBELL et al., 

2013; KELLEY; BERRIDGE, 2002; LEICHT et al., 2013).  

Outro resultado que merece destaque consiste nas maiores concentrações 

plasmáticas de HDL em portadores do alelo de risco T do polimorfismo rs2283265, 

localizado no gene DRD2, e portadores do haplótipo TT, para os SNPs rs2283265 e 



60 
 

 

 

rs1800497, nos genes DRD2 e ANKK1, respectivamente. Uma vez que a literatura 

referente ao polimorfismo rs2283265 restringe-se quase que exclusivamente a 

desfechos psiquiátricos, os autores tendem a relatar alterações no perfil 

psicossomático e costumam não abordar aspectos metabólicos que poderiam estar 

associados. Nesse sentido, não foram constatados estudos que abordem a relação 

entre o polimorfismo rs2283265 e níveis séricos aumentados de HDL. Ainda, apesar 

de algumas  pesquisas  relatarem resultados conflitantes com os aqui apresentados 

ao associar o alelo T do polimorfismo rs1800497 a níveis mais baixos de HDL 

(KROKSTAD et al., 2013; KVALØY et al., 2015; NOBLE et al., 1994), cabe ressaltar 

que as amostras utilizadas nesses estudos consistem em indivíduos obesos que, 

muitas vezes apresentam dislipidemias. Ou seja, não é possível estabelecer uma 

relação fidedigna uma vez que os níveis baixos de HDL tendem a ser uma 

consequência e não a causa da obesidade. 

Ainda, é necessário destacar que a amostra investigada é composta por 

indivíduos jovens e eutróficos que apresentam independentemente do genótipo níveis 

considerados normais de HDL (> 40mg/dL) e costumam praticar exercícios físicos, o 

que propicia uma redução do colestetol total e LDL e aumento de HDL. Além disso, 

sabe-se que a amostra possui um expressivo número de mulheres, podendo gerar 

resultados tendenciosos. Fisiologicamente, indivíduos do sexo feminino apresentam 

níveis mais elevados de HDL, em comparação com indivíduos do sexo maculino, em 

decorrência da maior secreção de hormônios estrógenos. Além disso, cabe ressaltar 

que, somado ao fato de se trabalhar com uma amostra majoritariamente feminina, 

uma grande parte desse público faz uso de contraceptivos hormonais orais compostos 

por estrógenos e progestágenos, que promovem um aumento nos níveis de HDL.  

Nesse sentido, uma vez que a obesidade é uma doença complexa e 

multifatorial, é aceitável que os estudos apresentem resultados conflitantes. Ou seja, 

Gluskin e Mickey (GLUSKIN; MICKEY, 2016) em sua meta-análise identificaram 19 

variantes em 11 genes distintos que poderiam exercer influência sobre a capacidade 

de ligação da DA com seu receptor DRD2 em estudos in vivo e que, devido a esse 

fenômeno, a disponibilidade de receptores DRD2 pode variar entre 20 e 60% dentre 

os indivíduos. Destes, quatro SNPs no gene DRD2 (rs1079597, rs1076560, rs6277 

and rs1799732) e um VNTR no gene PER2 (Period 2 gene), envolvido na regulação 

do ciclo circadiano (ARCHER et al., 2003; SHUMAY et al., 2012) foram 



61 
 

 

 

significativamente associados aos níveis basais de DA, o que poderia justificar os 

achados conflitantes. Além disso, outro fator que possui influência direta sobre os 

efeitos da DA é a formação de heterodímeros entre os receptores D2 e D4. Ou seja, 

o fato de não identificarmos uma relação entre o peso e os alelos de risco nos 

polimorfismos investigados, não se pode descartar a participação do sistema 

dopaminérgico no desenvolvimento da obesidade. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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6 CONCLUSÃO 

 

 

Apesar de estudos relacionarem variantes em alguns genes da via 

dopaminérgica a obesidade/sobrepeso, nesta amostra, não foi possível replicar tais 

resultados, com os polimorfismos investigados nos genes DRD2, DRD4 e ANKK1. 

Entretanto, evidenciou-se uma associação significativa entre índices de gordura 

corporal e o alelo de risco 7R, do polimorfismo localizado no gene DRD4, bem como 

entre consumo diário de carboidratos e os alelos de risco dos polimorfismos 

rs2283265 e rs1800497, localizados nos genes DRD2 e ANKK1, respectivamente, 

corroborando com a literatura existente.  

Além disso, nossos achados indicam uma possível associação entre os níveis 

elevados de HDL e polimorfismos e haplótipos de risco no sistema dopaminérgico. 

Uma vez que não há uma hipótese biológica clara que justifique tais resultados, são 

necessários mais estudos para comprovar o efeito desses polimorfismos.  

 

 

 

 

 

 

 



63 
 

 

 

 

 

 

6 REFERÊNCIAS 

 

 

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